一、珠蛋白生成障碍性贫血

原名地中海贫血（thalassemia）、海洋性贫血，因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物。前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成（骨髓内破坏）及溶血。根据受抑制的肽链不同分为有α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障碍性贫血，最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血。本病呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南一带为高发地区。

（一）α珠蛋白生成障碍性贫血

主要为α珠蛋白基因缺失所致，少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起，导致α珠蛋白肽链合成完全或部分不足。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα）。病人临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷α基因的数目。α链合成减少使含有此链的3种血红蛋白（HbA，HbA₂，HbF）合成减少。在胎儿及新生儿导致γ链过剩，聚合形成Hb Bart（γ₄）；在成人导致β链过剩，形成血红蛋白H（HbH，β₄）。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力，造成组织缺氧；由于γ₄和β₄四聚体是可溶性的，所以在骨髓内的红细胞不出现明显沉淀，故α珠蛋白生成障碍性贫血没有严重的无效造血。然而，HbH可在红细胞老化时沉淀，形成包涵体（靶形红细胞），造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起溶血。根据α基因缺失的数目和临床表现分为以下几类：

1.静止型（1个α基因异常）、标准型（2个α基因异常）α珠蛋白生成障碍性贫血  静止型为携带者，α/β链合成比0.9，接近正常1.0，无临床症状。标准型病人，α/β链合成比约0.6，无明显临床表现，红细胞呈小细胞低色素性。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。

2.HbH病（3个α基因异常）  α/β链合成比0.3～0.6，临床表现为轻至中度贫血。患儿出生时情况良好，生长发育正常，出生1年后出现贫血和脾大。妊娠、感染或服用氧化剂药物可加重贫血。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低。可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5%～40%。

3.Hb Bart胎儿水肿综合征（4个α基因异常）  α链绝对缺乏，γ链自相聚合成Hb Bart（γ₄），是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿多在妊娠30～40周宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大，称为Hb Bart胎儿水肿综合征。患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡。血红蛋白电泳见Hb Bart占80%～100%。

（二）β珠蛋白生成障碍性贫血

β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成受抑，称为β珠蛋白生成障碍性贫血。正常人自父母双方各继承一个β珠蛋白基因，若继承了异常的β基因，则β链合成减少或缺乏，α链相对增多，γ和δ链可代偿性合成，致HbA₂（α₂δ₂）和HbF（α₂γ₂）增多。未结合的α链极难溶解，在红细胞前体及其子代细胞中沉淀。这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏（无效红细胞生成）；过剩的α链产生高铁血红素，继而造成红细胞膜结构损伤。少数能进入外周的红细胞，很快被脾和肝清除。脾脏的进行性肿大导致血液稀释也加重贫血。由此造成的严重贫血可使循环中EP0水平增高，骨髓和髓外造血组织增生明显，造成骨骼畸形和不同程度的生长及代谢紊乱。根据贫血的严重程度，分为以下类型：

1.轻型  临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA₂＞3.5%（4%～8%），HbF正常或轻度增加（＜5%）。

2.中间型  中度贫血，脾大。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性。HbF可达10%。

3.重型（Cooley贫血）  父母均有珠蛋白生成障碍性贫血。患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白常低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞占10%～35%。骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%～90%，HbA多低于40%甚至为0。红细胞渗透脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。

珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果，临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应（PCR）及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一部作出基因诊断。

【治疗和预防】

根据疾病类型及病情程度，主要是对症治疗，如输红细胞、防止继发性血色病及脾切除。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用于输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。有HLA相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植，是目前唯一的根治措施。

虽然轻型病人不需治疗，但病人间婚配可能产生重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿，产前基因诊断可有效预防严重珠蛋白生成障碍性贫血胎儿出生，对遗传保健有重要意义。