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干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病。临床上主要表现为干燥性角结膜炎和口腔干燥症，还可累及内脏器官。本病分为原发性和继发性两类，后者指继发于另一诊断明确的结缔组织病或其他疾病者。本章主要讲述原发性干燥综合征（primary Sjögren syndrome，pSS）。
【流行病学】
据估测我国pSS的患病率为0.29%～0.77%，老年人的患病率为2%～4.8%。女性多见，男女比为1：9～1：10。任何年龄均可发病；好发年龄为30～60岁，是一种较常见的风湿性疾病。
【病因和发病机制】
pSS的确切病因和发病机制不明。遗传、感染、环境等多因素参与发病。研究显示HLA-DRB1 *0301、DQAl *O5O1、DQB1 *0201单倍体型与pSS发病易感的相关性最强；易感人群在感染某些病毒如EB病毒后，可以诱发自身免疫反应。外周血T细胞减少、B细胞过度增殖是pSS病人免疫异常的最突出特点。异常增殖的B细胞分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体，尤其是抗SSA和SSB抗体。除自身免疫反应外，pSS还伴有明显的炎症过程，通过多种细胞因子和炎症介质造成组织损伤，尤其在外分泌腺体。
【病理】
本病主要累及外分泌腺体，以唾液腺和泪腺为代表，表现为腺体导管扩张、狭窄及腺体间质大量淋巴细胞浸润、小唾液腺上皮细胞破坏和萎缩。类似病变还可出现在其他外分泌腺体，如皮肤、呼吸道、胃肠道和阴道黏膜，以及肾小管、胆小管、胰腺导管等具外分泌腺体功能的内脏器官。
【临床表现】
起病多隐匿，临床表现多样，主要与被破坏腺体的外分泌功能减退有关。
（一）局部表现
1.口腔干燥症 唾液腺病变可引起下述症状：①口干：近80%的病人主诉口干，严重者需频频饮水，进食固体食物需以水送下。②猖獗性龋齿：牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，是本病的特征之一。③唾液腺炎：以腮腺受累最常见，约50%的病人有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，可自行消退，持续肿大者应警惕恶性淋巴瘤的可能。少数病人有颌下腺、舌下腺肿大。④舌：表现为舌痛，舌面干、裂、潮红，舌乳头萎缩，呈“镜面舌”样改变。
2.干燥性角结膜炎 因泪液分泌减少而出现眼干涩、异物感、磨砂感、少泪等症状，部分病人可因泪腺肿大表现为眼睑肿胀，角膜干燥严重者可致角膜溃疡，但穿孔失明者少见。
（二）系统表现
可出现全身症状，如乏力、低热等，约2/3的病人出现其他外分泌腺体和系统损害。
1.皮肤黏膜 约1/4的病人出现皮疹，特征性的为高出皮面的紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小、边界清楚的丘疹，压之不褪色，分批出现，反复发作者可遗留色素沉着，与高球蛋白、冷球蛋白血症有关。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。
2.肌肉骨骼 约80%的病人有关节痛，其中10%者有关节肿，多不严重，多数可自行缓解，发生关节破坏者极少；有些病人的关节表现和类风湿关节炎非常相似。3%～14%的病人有肌炎表现。
3.肾 30%～50%的病人有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管酸中毒引起的周期性低钾性麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性骨病。近端肾小管损害较少见。部分病人肾小球损害较明显，可能与淀粉样变、免疫复合物沉积、药物不良反应等有关。
4.呼吸系统 上、下呼吸系统均可受累，表现为鼻干、干燥性咽喉炎、干燥性气管/支气管炎，引起干咳，小气道受累者可出现呼吸困难。部分病人胸部影像学上表现为肺大疱、间质性肺炎等，一些病人可发展为呼吸衰竭，少数病人会出现肺动脉髙压。
5.消化系统 因黏膜层外分泌腺体破坏出现食管黏膜萎缩、萎缩性胃炎、慢性腹泻等非特异症状。肝脏损害见于约20%的病人，临床上可无相关症状，部分病人并发免疫性肝病，以原发性胆汁性胆管炎多见。部分病人出现亚临床胰腺炎，导致慢性胰腺炎者亦非罕见。
6.神经系统 周围和中枢神经系统均可累及，以周围神经损害多见。可出现感觉、运动神经异常，偏瘫，横断性脊髓炎等，亦有无菌性脑膜炎、视神经脊髓炎和多发性硬化的报道。
7.血液系统 可出现白细胞减少和（或）血小板减少。pSS病人发生淋巴瘤的危险较普通人群髙近40倍，多为大B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤。持续腮腺肿大、新近出现的白细胞减少、贫血、单克隆球蛋白、原有自身抗体消失提示可能发展为淋巴瘤。
8.甲状腺疾病 近45%的病人出现甲状腺功能异常，约20%的病人同时伴有自身免疫性甲状腺炎的表现。
【实验室和其他检查】
（一）血、尿常规及其他常规检查
20%的病人出现贫血，多为正细胞正色素型，16%的病人出现白细胞减低，13%的病人出现血小板减少。通过氯化铵负荷试验可发现约50%的病人有亚临床肾小管酸中毒。60%～70%病人血沉增快、C反应蛋白增高。
（二）自身抗体
80%以上的病人ANA阳性，抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别为70%和40%，前者对诊断的敏感性髙，后者特异性较强。抗U1RNP抗体、抗着丝点抗体(ACA)的阳性率均为5%～10%；43%的病人类风湿因子（RF）阳性，约20%的病人抗心磷脂抗体（ACL）阳性。一些病人中能够检测到抗ɑ-fodrin抗体，ɑ-fodrin是一种唾液腺特异蛋白；近来发现pSS病人中存在抗毒蕈碱受体3（M3）抗体，可能与口眼干有关。
（三）高球蛋白血症
以IgG升髙为主，为多克隆性，少数病人出现巨球蛋白血症。
（四）其他检查
1.干燥性角结膜炎检测
（1）Schirmer试验：将5mm×35mm长的滤纸一端折成直角，消毒后放入结膜囊内，滤纸浸湿长度正常为15mm/5min，≤5mm/5min则为阳性。
（2）泪膜破裂时间（BUT试验）：＜10秒为阳性。
（3）眼部染色：即OSS（ocular staining score，OSS）染色评分，采用角膜荧光素染色和结膜丽丝胺绿染色进行综合评分。将每眼眼表分为3部分，即鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜。其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的数量评分(表8-8-1)，OSS评分≥3分即为阳性。OSS受试者在试验前不能使用滴眼液，5年内未行角膜手术或眼睑整容手术。
2.口干燥症相关检查
（1）唾液流率：将中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集唾液分泌量。未经刺激唾液流量＞0.5ml/min为正常，或0.lml/min为阳性。
（2）腮腺造影：腮腺导管不规则、狭窄或扩张，碘液淤积于腺体末端呈葡萄状或雪花状。
（3）涎腺放射性核素扫描：观察99mTc化合物的摄取、浓缩和排泄。
3.唇腺活检 凡淋巴细胞聚集≥50个即为1个灶，每4mm2唾液腺组织中有逆1个灶，则为组织病理学检查阳性，可作为诊断依据。其他如腺体萎缩、导管扩张、其他炎症细胞浸润等非特异表现不能作为诊断依据。
表8-8-1 OSS眼染色评分标准
角膜染色 | 结膜染色 | ||||
染色剂 | 0.5%荧光素钠溶液 | 1 %丽丝胺绿溶液 | |||
评分标准 | 分数 | 着染点数量 | 分数 | 着染点数量 | |
0分 | 0 | 0分 | 0〜9 | ||
1分 | 1〜5 | 1分 | 10〜32 | ||
2分 | 6～30 | 2分 | 30〜100 | ||
3分 | ＞30 | 3分 | ＞100个 | ||
+1分 | 着染点融合成片 | ||||
+1分 | 着染点出现在瞳孔区 | ||||
+1分 | 出现丝状角膜炎 | ||||
注：①OSS评分=鼻侧结膜评分+角膜评分+颞侧结膜评分；②鼻侧、颞侧结膜染色最髙评分各为3，角膜最髙评分为6，因此角膜和鼻、颞侧结膜染色评分最髙为12；③双眼分别评分，评分结果不相加
【诊断与鉴别诊断】
诊断有赖于干燥性角结膜炎和口干燥症检测、血清抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性、唇腺组织病理学检查有灶性淋巴细胞浸润。后两项特异性较强。
（一）诊断标准
2002年修订的PSS国际分类标准被普遍采用（表8-8-2），其敏感性为89.5%，特异性为97.8%。但必须除外头、颈、面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主病，抗乙酰胆碱药物的使用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）及IgG4相关疾病。
表8-8-2 2002年干燥综合征国际分类/诊断标准
Ⅰ口腔症状：3项中有1项或1项以上 1.每日感口干持续3个月以上 2.成年后腮腺反复或持续肿大 3.吞咽干性食物时需用水帮助 Ⅱ眼部症状：3项中有1项或1项以上 1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上 2.有反复的沙子进眼或砂磨感觉 3.每日需用人工泪液3次或3次以上 Ⅲ眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性 1.Schirmer试验（+）（≤5mm/5min） 2.角膜染色（+）（≥4van Bijsterveld计分法） Ⅳ组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥个（每4mm2组织） Ⅴ睡液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性 1.唾液流率（+）（≤1.5ml/15min） 2.腮腺造影（+） 3.唾液腺放射性核素检査（+） Ⅵ自身抗体：抗SSA或抗SSB（+）（双扩散法） 1.原发性干燥综合征无任何潜在疾病的情况下，符合下述任1条则可诊断： a.符合上述4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ（组织学检査）和（或）条目Ⅵ（自身抗体） b.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 4条中任3条阳性 2.继发性干燥综合征病人有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合表8-8-2 Ⅰ和Ⅱ中任1条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条 |
（二）鉴别诊断
1.系统性红斑狼疮 好发于青年女性，常伴发热、面部蝶形红斑、口腔溃疡、脱发、关节肿痛，血尿、蛋白尿常见，血清学检查有特征性的抗dsDNA抗体、抗Sm抗体和低补体血症；出现明显口眼干症状、肾小管酸中毒者少见。
2.类风湿关节炎 以对称性多关节肿痛、晨僵为突出特点，除类风湿因子阳性外，还会检测到特异性较高的抗CCP抗体，关节病变是进展性的，X线检查能看到关节破坏，晚期可出现特征性的关节畸形；而pSS病人的关节症状远不如类风湿关节炎明显和严重，极少有关节破坏、畸形和功能受限。
3.其他原因引起的口眼干 老年性腺体功能下降、糖尿病或药物所致，可通过病史来鉴别。
4.丙型肝炎病毒感染 可以引起口干、眼干症状，一些病人会出现下肢紫癜和血清冷球蛋白，易与pSS混淆。但血清抗丙型肝炎抗体阳性、抗SSA/SSB抗体阴性可鉴别。
5.lgG4相关疾病 是一组以血清IgG4水平升高和组织中出现表达IgG4的浆细胞为特征的疾病，临床上表现为泪腺、腮腺肿大，还可出现自身免疫性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等。
【治疗】
尚无根治方法。没有内脏损害者以替代和对症治疗为主，有内脏损害者则需进行免疫抑制治疗。
1.局部治疗 减轻口干很困难，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物，保持口腔清洁，减少龋齿和口腔继发感染。替代品如人工泪液、人工唾液和凝胶等可减轻局部症状。M3受体激动剂毛果芸香碱可用于改善口眼干症状。
2.系统治疗 对出现关节炎、肺间质病变、肝、肾及神经等唾液腺外表现的病人，应根据病情严重程度予糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗。
3.对症处理 纠正急性低钾血症以静脉补钾为主，平稳后改口服钾盐片，有的病人需终身服用，以防低血钾再次发生。非甾体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定疗效。
4.生物制剂 抗CD20单克隆抗体可以抑制B细胞生成，可能成为有效的治疗药物。
【预后】
病变仅局限于唾液腺、泪腺、皮肤黏膜等外分泌腺体者预后良好。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情。如治疗不及时，病情可恶化甚至危及生命。出现肺纤维化、中枢神经病变、肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差。
