第三章 垂体瘤

垂体瘤（pituitary tumors）是一组起源于腺垂体、神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮的肿瘤。临床上有明显症状的垂体瘤占中枢神经系统肿瘤的10%～20%，尸检发现的无症状性垂体瘤或微腺瘤更多。因此垂体瘤是颅内常见肿瘤，其中来自腺垂体瘤占大多数。

【病因和发病机制】

1.病因  垂体瘤的病因可能与下列因素有关：①遗传性因素：如多发性内分泌腺瘤病（MEN-1）基因突变、垂体瘤转录因子（prop-1）过度激活等；②下丘脑因素：如生长激素释放激素（GHRH）过量、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过多、某些下丘脑激素受体的活化性突变等；③垂体因素：如某些信号转导分子（gsp、CREB）突变，或成纤维生长因子（FGF-2）、表皮生长因子（EGF）等生长因子过多，癌基因的激活及抑癌基因的失活等；④环境因素：如放疗；⑤靶腺（甲状腺、性腺、肾上腺）功能衰竭。

2.发病机制  有关垂体瘤的发病机制曾提出过两种学说，即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为起始阶段和促进阶段。在起始阶段，垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因；在促进阶段，下丘脑调控失常等因素发挥了主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和（或）抑癌基因的失活，然后在内、外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。

【分类】

1.功能分类  根据肿瘤细胞有无合成和分泌激素的功能，将垂体肿瘤分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。前者可按其分泌的激素命名，如催乳素（PRL）瘤、生长激素（GH）瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤、促甲状腺激素（TSH）瘤、黄体生成素/促卵泡激素（LH/FSH）瘤及混合瘤等。在一般人群中，以PRL瘤最常见，其次为GH瘤和ACTH瘤，TSH瘤与LH/FSH瘤少见；在老年人群中，以无功能腺瘤最常见，其次为GH瘤和PRL大腺瘤。分泌激素的垂体瘤除肿瘤本身引起的局部浸润和压迫症状外，还可有相应激素分泌过多的各种临床综合征。

有些无功能腺瘤实际上可分泌无生物活性的糖蛋白激素α亚基或具有很弱生物活性的糖蛋白激素β亚基，另有些无功能腺瘤术后经免疫细胞化学检查证实为ACTH瘤，其血液循环ACTH正常是因为激素产生过程中翻译后修饰过程存在缺陷（静止型ACTH瘤）。无功能腺瘤一般不出现激素分泌过多的临床症状，但在肿瘤体积生长到一定大小时，因压迫垂体或脑组织而出现相应症状，如视觉损害及腺垂体功能减退等。

2.形态学分类  按照垂体瘤的生长解剖和放射影像学特点进行分类可分为微腺瘤和大腺瘤，瘤体直径≥10mm为大腺瘤，＜10mm为微腺瘤（图7-3-1）。根据肿瘤的生长类型可分为扩张型和浸润型两种，后者极为少见。此种分类对决定垂体瘤的治疗方案和估计预后相当重要。

3.病理组织学分类  组织学分类的依据是瘤细胞的光镜和免疫组化表现。常规染色可将垂体瘤分为嗜碱、嗜酸、嫌色细胞瘤（最常见，约占80%）或混合型腺瘤4种，以往认为嗜酸细胞瘤多为生长激素瘤或PRL瘤，嗜碱细胞瘤多为ACTH瘤、TSH瘤或促性腺激素（GnH）瘤，嫌色细胞瘤往往没有功能。但目前认为，嗜色细胞瘤亦有无功能者，嫌色细胞瘤也有功能者。因此这种分类方法目前已经不用或少用，取而代之的是免疫组化分类，免疫组化能够区分瘤体细胞含有何种激素。在手术切除的垂体瘤中以分泌催乳素、生长激素和阿片-黑素-促皮质素原（POMC）腺瘤占绝大多数，催乳素瘤约占1/3，GnH瘤和TSH瘤仅占不到5%。但有时免疫组化为阴性，而血中激素水平升高，因而最好是将病理分类与内分泌功能分类结合（表7-3-1），指导临床诊疗。

表7-3-1  垂体瘤临床与病理分类

【临床表现】

垂体瘤的临床表现主要包括：①肿瘤占位效应对周围组织的压迫引起的症状；②功能性垂体瘤引起激素分泌增多症状；③垂体其他细胞继发于垂体瘤的直接压迫和（或）垂体柄受压引起的激素分泌功能异常；④下丘脑受压相关的下丘脑综合征；⑤垂体卒中。

（一）肿瘤占位效应和局部压迫症状

1.头痛  见于1/3～2/3的病人。头痛主要起自肿瘤对硬脑膜的挤压和牵张作用，导水管受压后，还将出现头痛、恶心、呕吐等颅内压升高症状。由于头痛是因包裹垂体的硬脑膜囊压力增高所致，当垂体肿瘤生长突破鞍膈后，头痛反而减轻。如果肿瘤生长累及痛觉敏感组织如大血管壁等，头痛则呈顽固性。如发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高。

2.视神经通路压迫症状  垂体瘤向鞍上生长压迫视神经系统，包括视交叉、视神经和视束，由于解剖关系，以视交叉前端受压最常见。视交叉前端纤维支配双鼻侧视网膜神经纤维，导致双颞侧偏盲。垂体瘤向后上方生长产生的压迫症状少见，且多伴有脑干受压迫。当视交叉位置靠后，肿瘤向上生长可以压迫一侧或双侧视神经，引起视神经萎缩、视力减退。在阻塞性脑水肿病人，眼底检査可见到视盘水肿，此为视网膜静脉回流受阻所致。

3.其他症状  当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时，可引起海绵窦综合征（第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ对脑神经损害），损害位于其内的眼球运动神经时出现复视。一般单侧眼球运动神经麻痹较少见，如发生则提示有浸润性肿瘤侵犯海绵窦。第Ⅵ对脑神经因受颈内动脉的保护，受损的机会较第Ⅲ对及第Ⅳ对脑神经少。三叉神经眼支和上颌支支配区域皮肤感觉丧失也是由于海绵窦受侵犯所致。部分病人尚可因嗅神经受损出现嗅觉丧失。垂体的巨大腺瘤若侵入下丘脑内，则可出现尿崩症、嗜睡、体温调节紊乱、自主神经功能异常等症状。肿瘤可偶尔扩展至额叶或颞叶，引起癫痫样抽搐、偏瘫、锥体束征及精神症状。肿瘤侵烛鞍底及蝶窦时，可造成脑脊液鼻漏。

（二）激素分泌异常综合征

可为激素分泌过多引起相应综合征，也可因肿瘤增大压迫正常垂体组织或垂体柄而使垂体相应激素分泌减少，后者可表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症和生长激素缺乏等。垂体瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度。有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现（儿童期尤为明显），表现为身材矮小和性发育不全。有时肿瘤还可影响下丘脑及神经垂体，引起尿崩症。

由于不同的垂体瘤分泌的垂体激素不同或因垂体瘤压迫引起不同的垂体激素分泌缺乏，其临床表现各异，详见各有关章节。

【诊断与鉴别诊断】

垂体瘤的诊断一般并不困难，部分病人甚至单纯依据临床表现就可作出正确的判断。另一方面，有时垂体瘤的诊断又十分困难，垂体瘤诊断困难的主要原因是：①有的微腺瘤所分泌的激素增多不显著或只呈间歇性分泌；②某激素分泌增多的临床表现明显，但反复检查不能发现垂体瘤；③双垂体瘤、多垂体瘤或混合性垂体瘤（以PRL合并GH分泌增多最常见）使临床表现变得复杂化或模棱两可；④肿瘤压迫正常垂体组织时伴有垂体功能减退表现；⑤以垂体瘤为首发表现的多发性内分泌肿瘤综合征（MEN）。

（一）早期诊断线索

在临床上，下列表现可为垂体瘤的早期诊断提供线索：①慢性头痛，或头痛伴视力/视野异常，或头痛伴偏盲；②海绵窦综合征；③脑神经损害；④脑积水和颅内压增高；⑤下丘脑功能紊乱、腺垂体功能减退或垂体前叶某激素分泌亢进的临床表现；⑥闭经-溢乳或性腺功能减退；⑦蝶鞍扩大或蝶鞍形态异常。

（二）诊断依据

详细病史询问和仔细体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤诊断可提供重要依据。除垂体大肿瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，诊断主要采用CT、MRI，无创伤且费用低。MRI不仅可发现直径3mm的微腺瘤，而且可显示下丘脑结构，对于临床判断某些病变有肯定价值。各种垂体激素及其动态功能试验对诊断与鉴别诊断可提供一定的参考和疗效判断。最终诊断取决于病理检查。

（三）鉴别诊断

垂体瘤需与其他一些引起颅内压迫、损害视交叉的疾病相鉴别。垂体瘤鉴别诊断的疾病众多。

1.颅咽管瘤和Rathke嚢肿  颅咽管瘤可发生于各种年龄，以儿童及青少年多见。视交叉受压可引起双颤侧偏盲或单侧视野缺损。颅内压增高可出现头痛、呕吐及视盘水肿。下丘脑损害者伴有多种下丘脑功能紊乱的表现，如尿崩症、多食或厌食、发热、肥胖等。压迫垂体门脉系统的女性常出现月经失调或闭经、不孕；男性毛发脱落，性欲减退，少数也可出现性早熟、肢端肥大症、溢乳症等。X线表现为鞍上型者有蝶鞍压扁和床突损害；鞍内型使蝶鞍前后径扩大如蝶形，常有钙化斑块或囊壁钙化，呈弧线状或蛋壳状。儿童病人颅内压增高的表现为颅缝分离，脑回压迹增多等。鞍内型易与垂体瘤混淆，确诊依赖于MRI及内分泌功能检查。

Rathke囊肿的大小不一，囊肿较大时，可压迫蝶鞍和鞍上结构，引起垂体功能减退。鉴别Rathke囊肿和垂体瘤的最敏感方法是MRI。

2.淋巴细胞性垂体炎  多见于妊娠或产后的女性，病因未明。临床表现可有垂体功能减退症以及垂体肿块。最常见为ACTH缺乏，其次为TSH、LH、FSH及AVP缺乏（尿崩症），可单独或合并出现；PRL水平在半数病人出现上升。垂体肿块可导致头痛及视野缺损。无功能腺瘤及PRL瘤须与本病鉴别，其垂体功能减退症表现不及本病出现得早和显著。确诊有赖于病理组织检查。

3.视神经胶质瘤  为视神经或视交叉胶质细胞的原发性肿瘤，是儿童期最重要的眼眶肿瘤，女孩多见。视力改变常先发生于一侧，视力丧失发展较快。病人可表现为无痛性进展性的视力丧失和眼球突出，但无内分泌功能障碍。蝶鞍正常，视神经孔扩大。

4.异位松果体瘤  多见于儿童及青少年。视力减退，双颞侧偏盲。常有渴感丧失、慢性高钠血症等表现。也可有尿崩症或腺垂体功能减退症。蝶鞍无异常，MRI可显示肿瘤。

5.颈内动脉瘤  常引起单侧鼻侧偏盲，可有眼球瘫痪及腺垂体功能减退表现，蝶鞍可扩大。对该类病人如误诊为垂体瘤而行经蝶窦垂体切除术将危及生命，因此垂体瘤病人需仔细排除颈内动脉瘤的可能，确诊依赖于MRI和血管造影。

6.球后视神经炎  起病急，视力障碍多为一侧性，大多在数周内有所恢复。常伴眼球疼痛、瞳孔调节反射障碍。病人无内分泌功能紊乱表现，影像学检查显示蝶鞍正常。

7.脑膜瘤  部分脑膜瘤的影像学表现类似于蝶鞍区肿瘤，内分泌功能检查仅有垂体柄受压引起的轻度高PRL血症，临床上易误诊为无功能垂体瘤。

8.蝶鞍扩大  垂体瘤还需与另一些伴蝶鞍扩大的疾病相鉴别，如空泡蝶鞍综合征、鞍上生殖细胞瘤、垂体转移癌等。

【治疗】

垂体瘤的治疗应根据病人的年龄、一般情况、肿瘤的性质和大小、既往治疗史、对生育和发育的影响、治疗者的个人经验而统筹安排。目前，垂体瘤的治疗方法主要有3种：手术治疗、药物治疗和放射治疗。

（一）治疗目标和治疗方法选择

垂体瘤的治疗目标：①尽可能去除肿瘤组织或抑制肿瘤生长，缓解肿瘤引起的占位效应；②纠正激素自主性高分泌状态，缓解临床表现；③尽可能恢复和保存垂体的固有功能，恢复受到影响的激素分泌紊乱，恢复受到影响的垂体-靶腺的正常调节；④防治肿瘤复发，或者临床和生化水平的复发；⑤尽可能减少治疗带来的局部和全身并发症。

（二）治疗方法和疗效

1.手术治疗  除PRL瘤外，其他垂体瘤的首选治疗仍为手术摘除，治疗目的在于彻底切除肿瘤，尽力保留正常的腺垂体组织，避免术后出现腺垂体功能减退症。如垂体瘤出现垂体激素分泌增多的临床症状和（或）脑神经及蝶鞍周围组织结构受压迫时需考虑手术治疗，出现垂体卒中必须立即或尽快手术治疗。

手术治疗垂体瘤的疗效一般取决于以下4方面：①医师的经验及水平；②肿块的大小；③肿瘤是否侵犯骨骼或硬膜；④既往治疗情况。术前应尽量停用溴隐亭，如术前有明显的垂体功能低下，则至少应在手术前24小时提供适当的氢化可的松替代，在手术后的3～4天，类固醇激素的剂量应逐渐减少，术后检查垂体功能，以决定是否需要激素替代治疗或调整以前的治疗方案。手术并发症可有脑脊液鼻漏、视力丧失、脑卒中或脑血管损伤、眼球麻痹及腺垂体功能减退症等。

2.药物治疗  垂体治疗中最常运用的药物是多巴胺受体激动剂（如溴隐亭）和生长抑素类似物，前者可在PRL瘤、GH瘤、ACTH瘤、GnH瘤使用，但在PRL瘤和GH瘤的运用较多，特别是对PRL瘤有特效；后者可在GH瘤、TSH瘤、GnH瘤使用，以GH瘤使用较多且有特效。药物可以作为PRL瘤的主要治疗方法，而其他垂体瘤药物仅作为辅助治疗，具体的用法详见各垂体瘤的章节。

3.放射治疗  放射治疗主要作为手术的辅助治疗，指征包括：①手术后肿瘤残余量比较大，且药物不能有效控制；②肿瘤于术后复发；③鞍上病变，病人拒绝经额手术；④影像学检查局部阴性，但生化改变和临床症状明显者也可进行放疗。决定疗效的因素除照射剂量外，放疗的操作经验对疗效也有重要影响。