第二章 下丘脑疾病

下丘脑（hypothalamus）是人体的神经-内分泌高级调节中枢和转换站，在维持人体内环境稳定和神经-内分泌功能方面起着十分重要的作用，并与水电解质平衡、摄食、生殖、免疫、行为、心理和衰老等生命活动的关系十分密切。

下丘脑的神经细胞有分泌激素功能，这种分泌方式称为神经分泌（neurocrine），分泌的激素称为神经激素（neurohormone），分泌激素的细胞称为神经分泌细胞。

【下丘脑的解剖结构与功能】

（一）下丘脑解剖结构

1.下丘脑解剖结构  下丘脑是位于间脑下部的一个呈楔形的微小组织，主要由灰质组成。间脑内有第三脑室，在大脑的矢状切面上，可见第三脑室侧壁的后方有一突出部位，此为丘脑，其下即为下丘脑。下丘脑向下伸展与垂体柄相连。从脑的腹侧面看，下丘脑为一明显的隆起，在其后是成对的乳头体，中间是漏斗的隆起。成年人的下丘脑重约4g（占全部脑重量的1%以下）。丘脑内存在许多神经核并借助于传入和传出神经纤维与脑及脑干联系。

下丘脑由前至后分为3个区：①前区（或视上区），位于视交叉之上，其前为居于前联合及视交叉之间的视前区；②中区（或结节区，灰结节）为下丘脑最宽处，与垂体相距最近，灰结节的中央部分称为正中隆起（median eminence）；垂体柄由此伸出，结节区外侧为下丘脑外侧区，内有大量神经纤维；③后区（或乳头区）包括乳头体及其所含的神经细胞。下丘脑视上区内的视上核及室旁核的界限比较清晰，其细胞甚大，神经核的轴突组成视上（室旁）-垂体束，又称下丘脑-神经垂体系统。

2.与垂体的联系  下丘脑的正中隆起下端与垂体柄相连，和垂体的距离最近，关系最为密切，是下丘脑对垂体功能进行调节的最重要部位，也是各种促垂体激素必经的共同通道。

下丘脑与神经垂体有神经联系。下丘脑的视上核及室旁核，其轴突形成视上（室旁）-垂体束，视上（室旁）-垂体束的神经纤维终止于神经垂体，神经激素沿轴突下行至后叶的神经末梢和血管相接处贮存；下丘脑与腺垂体为神经-血管联系，下丘脑的神经轴突在正中隆起、垂体柄处与垂体门脉系统的第一微血管丛相接，促垂体激素在此处释放入血，然后沿门脉血管到达腺垂体，兴奋（或抑制）腺垂体激素的分泌。

（二）下丘脑功能

1.下丘脑神经核团的功能分区  下丘脑不同部位和不同核团的功能及形态并不相同，一般可分为以下几个功能区：①下丘脑前区：与促性腺激素的分泌有关，在雌激素的兴奋作用下（正反馈作用），引起月经中期促性腺激素主要是黄体生成素（LH）释放，促进排卵。②下丘脑中后区：也影响促性腺激素的分泌，其作用是兴奋性的，受雌激素的抑制（负反馈作用），此区域可能与促性腺激素的经常性分泌有关。③下丘脑前区和前腹室周核区：下丘脑前区与促甲状腺激素（TSH）的分泌有关；而前腹室周核区位于室周部之腹侧，此处亦含有许多促甲状腺激素释放激素（TRH）细胞，可调节TSH的分泌。④近正中隆起区：与生长激素（GH）的分泌有关。⑤控制促肾上腺皮质激素（ACTH）分域：控制ACTH分泌的区域较为广泛，因此下丘脑损害不容易使正中隆起的促肾上腺皮质素释（CRH）浓度下降。⑥正中视前核区：位于第三脑室前沿，是下丘脑渗透压敏感区之一。⑦交叉上核：位于视交叉上方，是昼夜节律的产生部位。⑧室旁核区：位于下丘脑的室周部，此处分泌催产素或精氨酸加压素（AVP）的神经元相对集中。⑨视上核区：主要位于视交叉及视束外侧，分泌血管加压素。⑩前腹部的室旁核和弓状核区：此区神经元表达kiss-1基因，其转录产物为kisspeptin 。kisspeptin在青春期发育的启动与下丘脑-垂体-性腺轴的功能调节中起重要作用。

2.下丘脑神经分泌细胞的功能  下丘脑的神经分泌细胞兼有神经细胞和内分泌腺细胞的特性，因此这些神经分泌细胞又称“神经内分泌换能细胞”，即可将传入的神经信号转变为化学信号；另一方面，下丘脑细胞合成和分泌的激素可释放入血，在其他部位发挥生理效应，或以旁分泌/自分泌方式调控附近神经细胞的功能，而不像其他多数神经细胞在突触处发挥作用。

下丘脑的神经分泌细胞具有以下几种主要功能：①神经递质功能（transmitters）；②神经调质功能（modulators）；③信号整合功能：可接受多种信号后整合为一种信号，并以某种神经激素为介导，#Jg。于其他神经细胞或靶细胞；④靶细胞功能：许多神经分泌细胞膜或细胞内含有多种激素受体，可接受循环血液或旁分泌而来的激素作用，并作出相应的激素分泌反应。

3.下丘脑神经内分论系统的功能  下丘脑的神经-内分泌联系十分广泛。①边缘系统与下丘脑嗅觉有密切联系，并调节内脏功能、产生清晰感觉、摄取食物及影响内分泌腺（性腺、肾上腺）功能等作用；②网状结构对下丘脑-垂体的功能也起调节作用；③外周的神经冲动和中枢神经活动通过下丘脑调节内分泌腺的功能；④下丘脑的神经激素通过垂体-门脉血管系统到达腺垂体，调节腺垂体激素的合成和分泌；而神经垂体激素实际上是由下丘脑的神经分泌细胞合成的，经下丘脑-神经垂体束的轴浆流输送至神经垂体储存，所以神经垂体实际上是下丘脑的延续部分；⑤另一方面，垂体激素又可通过循环血液、脑脊液或垂体-门脉系统的逆向血流与扩散，反馈作用于下丘脑甚至更高级的神经中枢。

（三）下丘脑激素分泌的调节

1.下丘脑分泌的激素  下丘脑除可合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）、生长激素释放激素（GHRH）、生长抑素（somatostatin，SS）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促黑素细胞激素释放因子（MRF）、催乳素释放抑制因子（PIF）、抗利尿激素（ADH）和催产素等调节性多肽外（表7-2-1），还可分泌许多神经递质和神经调质、细胞因子、生长因子、兴奋性氨基酸和NO等。另一方面，下丘脑神经分泌细胞又含有各种激素受体，接受旁分泌/自分泌激素、垂体激素、循环血的激素与代谢物的反馈调节。

表7-2-1  下丘脑分泌的促/抑垂体激素

注：GH：生长激素；TSH：促甲状腺激素；PRL：催乳素；ACTH：促肾上腺皮质素；MSH：黑色细胞刺激素；FSH：促卵泡激素

下丘脑激素与垂体激素之间的关系基本上属于促激素与靶激素的调节关系，但也有特殊性：①TRH具有双重作用，可兴奋TSH和PRL的分泌；②GnRH兴奋LH和FSH的分泌；③生长抑素（SS）抑制GH和其他激素释放；④下丘脑激素调节腺垂体激素的分泌，其本身又受神经和体液因素的调控。

2.靶腺激素反馈调节  下丘脑激素合成与分泌受到内分泌腺所分泌的靶腺激素的负反馈调节作用（长环负反馈调节），但作用的部位有所区别。例如，肾上腺皮质激素和性激素的作用部位以下丘脑为主，而甲状腺激素的反馈作用部位主要在垂体。靶腺激素的作用性质往往为负反馈调节。性激素的作用较复杂，下丘脑中部（尤其是弓状核）与垂体促性腺激素的经常性（张力性）分泌有关，雌二醇及孕酮对此部位的GnRH有抑制作用（负反馈）。在月经周期的中期，与排卵有关的促性腺激素急剧分泌受下丘脑前部、视交叉上区神经细胞的调节，而性激素对此部位的GnRH分泌有兴奋作用（正反馈调节）。

垂体激素对下丘脑的相应释放激素也有负反馈调节作用（短环负反馈调节），其途径有两种：一是通过全身血液循环到达下丘脑，另一种可能是沿门脉血管周围间隙或门脉系统的血液反流传递至下丘脑。

神经系统对下丘脑-垂体-靶腺起重要调节作用。光、声、气味对哺乳动物的性腺活动影响已为人所熟知。手术、创伤等应激通过外周传入神经兴奋垂体-肾上腺皮质激素分泌。这些感觉刺激通过中脑网状结构和大脑边缘系统（边缘系统-中脑环路）影响下丘脑内分泌功能。高级神经活动对内分泌功能也起调节作用，例如，精神紧张、焦虑可引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质活动增强（应激反应）。

3.神经递质和细胞因子调节  下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素，主要作用是调节腺垂体的活动，因此称为下丘脑调节肽。近年来的研究表明，肽类神经递质如阿片肽对下丘脑调节肽的释放有明显的影响。例如，给人注射脑啡肽或β-内啡肽可抑制下丘脑CRH和GnRH的释放，刺激下丘脑释放TRH和GHRH。单胺能神经递质可直接与释放下丘脑调节肽的肽能神经元发生突触联系，调节肽能神经元的活动。

细胞因子自分泌、旁分泌和内分泌调节作用也很明显。例如，细胞因子白介素（IL-1）抑制下丘脑GnRH和TRH分泌，刺激下丘脑多巴胺释放。肿瘤坏死因子α（TNF-a）可能兴奋GnRH的分泌。

【下丘脑相关疾病】

（一）下丘脑疾病的病因与分类

各种原因累及下丘脑，使其结构及功能受损，均可引起下丘脑疾病。多数情况下，由于其主要临床表现是下丘脑功能异常及轻微的神经精神症状，故称为下丘脑综合征；但当病因明确时，下丘脑疾病应根据病因进行分类。也可以根据下丘脑的功能状况分类，如下丘脑性肥胖综合征、下丘脑性高热、下丘脑性甲减等。

1.按病因分类  一般分为炎症性下丘脑疾病、颅脑外伤性下丘脑疾病、肿瘤性下丘脑疾病、血管损伤性下丘脑疾病、垂体切除/垂体柄离断后下丘脑疾病和放疗引起的下丘脑疾病。

2.按功能分类  一般可分为以下8类：①神经-内分泌代谢型下丘脑疾病，如下丘脑性肥胖综合征、下丘脑性无排卵等；②自主神经-血管型和自主神经-内脏型下丘脑疾病；③体温调节障碍型下丘脑疾病；④睡眠障碍型下丘脑疾病；⑤假神经症/精神病样下丘脑疾病；⑥癫痫（间脑癫痫）型下丘脑疾病；⑦神经营养障碍型下丘脑疾病；⑧神经肌肉型下丘脑疾病。

（二）下丘脑疾病的临床表现

下丘脑的体积很小，其内的神经核和神经纤维有密切联系。因此，不同病损造成的神经和下丘脑功能异常可导致同样的症状和体征。而病损的性质可为损伤性或兴奋性，涉及同样的下丘脑神经核或神经纤维的临床综合征可以是不同的，例如视前区的慢性、损伤性的病损可导致低体温和失眠症，而该部位急性、兴奋性的病损则导致高体温和嗜睡。此外，下丘脑疾病的临床表现也与年龄有关。青春期前的促性腺激素不足导致性幼稚，然而青春期后的促性腺激素不足则造成性征的退化，但第二性征不会消失。

1.内分泌功能障碍表现  临床表现多样化，病人可有一种或多种内分泌功能异常的表现：①多种下丘脑释放激素缺乏引起全垂体功能减退，造成生长发育障碍，性腺、甲状腺和肾上腺皮质功能减退等；②下丘脑GHRH分泌亢进者引起肢端肥大症或巨人症，GHRH缺乏则导致身材矮小；③下丘脑TRH分泌过多或过少引起下丘脑性甲亢或甲减；④CRH分泌过多可引起Cushing病；⑤GnRH分泌述多引起性早熟，GnRH缺乏者引起性腺发育迟缓、闭经、性欲减退、生殖无能、嗅觉功能障碍等；⑥下丘脑AVP分泌过多引起AVP分泌不适当综合征，缺乏者表现为中枢性尿崩症；⑦PRL释放因子分泌过多或PRL抑制因子分泌减少发生闭经-乳溢综合征及性腺功能减退。

2.神经系统表现  下丘脑疾病常伴有下列非内分泌功能受损的一种或多种表现。

（1）嗜睡和失眠：下丘脑后部病变时，多数病人表现为嗜睡，少数表现为失眠。嗜睡的类型有：①发作性睡眠：病人可随时发作睡眠，持续数分钟至数小时。②深睡眠症：发作时可持续性睡眠数天至数周，睡眠期间常可喊醒吃饭、排便等，然后再度入睡。③发作性嗜睡-贪食综合征：病人于深睡眠醒后暴饮暴食，多伴有肥胖。

（2）多食肥胖或顽固性厌食消瘦：病变累及下丘脑腹内侧核或结节部附近时，病人因多食而肥胖，常伴生殖器发育不良（肥胖-生殖无能症）。病变累及下丘脑的腹外侧核时，可有厌食、体重下降、皮肤萎缩、毛发脱落、肌肉软弱、不耐寒、心动过缓和基础代谢率降低等表现。

（3）发热或体温过低：可表现为低热、体温过低或过高热。高热者热型弛张或不规则，肢体冰冷，躯干温暖，心率与呼吸可正常。一般退热药无效。

（4）精神障碍：为腹外侧核及视前区有病变的突出表现，主要有过度兴奋、哭笑无常、定向力障碍、幻觉及激怒等。

（5）其他：以疼痛较为多见，可伴多汗（或汗闭）、手足发绀、括约肌功能障碍及下丘脑癫痫。视交叉受损时可伴视力减退、视野缺损或偏盲。血压时高时低，瞳孔散大、缩小或不对等。下丘脑前方及下行至延髓中的自主神经纤维受损时，可引起胃及十二指肠消化性溃疡等表现。

3.下丘脑疾病的临床转归  多数病情较轻，发展缓慢，但常伴有精神和心理障碍；少数（如血管性和肿瘤性下丘脑疾病）病情进展较快，严重影响生活质量。下丘脑功能紊乱往往是肥胖和代谢综合征的发病条件之一，在肥胖和代谢综合征的诊治中，值得特别注意。

（三）下丘脑疾病的珍断与鉴别诊断

1.早期诊断线索  当临床上遇到下列情况时需考虑下丘脑疾病可能：①临床特征不能用单一的靶腺或单纯的垂体损害解释；②内分泌功能紊乱症状同时伴肥胖、多食、消瘦、厌食、嗜睡、精神失常及体温异常等，而不能用其他疾病解释；③颅内压增高伴视力或视野下降，或合并尿崩症、性腺功能低下、溢乳者；④伴有生长发育不良、嗅觉障碍、畸形者；⑤虚弱者，尤其是伴有血皮质醇降低或自身免疫性疾病的病人；⑥低T₃/T₄综合征。

2.定位诊断和病因诊断

（1）定位诊断：下丘脑的病变部位与临床表现之间的关系大致为：①视前区受损时，有自主神经功能障碍；②下丘脑前部视前区受损时，伴有高热；③下丘脑前部受损时，有摄食障碍表现；④下丘脑前部、视上核和室旁核受损时，可伴有中枢性特发性高钠血症、尿崩症或AVP分泌不适当综合征；⑤下丘脑腹内侧正中隆起受损时，有性功能减退，ACTH、GH和PRL分泌异常以及尿崩症等表现；⑥下丘脑中部外侧区受损时，多伴有厌食和体重下降；⑦下丘脑腹内侧区受损时，伴有贪食、肥胖和性格改变；⑧下丘脑后部损伤时，常有意识改变、嗜睡、运动功能减退和低体温；⑨乳头体与第三脑室壁受损时，可有精神错乱和严重记忆障碍存在。

（2）病因诊断：病因诊断要结合病史、症状、体征、实验室检查及其他辅助检查综合判断。因血液中的下丘脑激素水平很低，一般不能测得，所以下丘脑疾病的诊断更多地依赖于垂体激素水平的检测及激素分泌的动态试验。例如，低促性腺激素性性腺功能减退和继发性甲减可分别用GnRH和TRH兴奋试验确定病变是在下丘脑或垂体。必要时，进一步结合影像学检査、脑脊液分析等，进一步明确疾病性质（功能性或器质性）、病变的程度和范围等。

3.鉴别诊断  注意与原发性靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺、垂体）功能异常、神经衰弱和精神分裂症等相鉴别。

（四）下丘脑疾病的治疗

下丘脑疾病的治疗应尽量去除病因。例如，感染者应抗感染治疗；药物引起者应立即停用有关药物；精神因素引起者需进行精神治疗。尿崩症的治疗见本篇第七章。肿瘤引起的下丘脑疾病可采取手术切除或放射治疗。不能根治病因者（如下丘脑遗传性疾病）应采用对症（激素替代等）治疗。