第三节 原发性骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾大。

【发病机制】

骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子（TGF-β）等，刺激骨髓内成纤维细胞分裂和增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现，不是骨髓纤维化的代偿作用。约50%的纤维化期PMF病人存在JAX2 V617F点突变。

【临床表现】

中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。常见症状包括贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛。代谢増高所致的低热、盗汗、体重下降等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本病的晚期表现。少数病例可因髙尿酸血症并发痛风及肾结石。

90%的病人存在不同程度的脾大，巨脾是本病的特征性表现，质硬、表面光滑、无触痛。肝大占50%～80%，因肝及门静脉血栓形成，可致门静脉高压症。

【实验室和其他检查】

1.血液检查  正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。晚期白细胞和血小板减少。血尿酸增高。

2.骨髓检查  穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级（表6-12-1）。

表6-12-1  骨髄纤维化分级

3.细胞遗传学及分子生物学检查  无Ph染色体。半数以上PMF有JAK2 V617F突变。

4.脾穿刺检查  表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。

5.肝穿刺检查  有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

6.X线检查  部分病人X线检查平片早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高，有多个斑点、斑片状低信号灶。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断（2016 WHO诊断标准）

WHO 2016分型将PMF分为纤维化前期（pre-PMF）和纤维化期（overt-PMF），对应诊断标准如下。pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。

1.主要标准  ①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；②不能满足PV、CML（BCR-ABL融合基因阳性）、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准；③有JAK2基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志（如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3B1），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。

2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）  ①贫血非其他疾病并发；②白细胞计数＞11x10⁹/L；③可触及的脾大；④血清LDH水平增髙。

Overt PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。

1.主要标准  ①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（MF-2或-3）：②和③同pre-PMF。

2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）  ①～④同pre-PMF；⑤骨髓病性贫血。

（二）鉴别诊断

本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生，也应与本病鉴别。

【治疗】

对于无临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需要特殊治疗。

1.支持治疗  贫血和低血小板需要输红细胞和血小板，长期红细胞输注应注意铁过载，配合铁螯合剂治疗。EPO水平低者可用重组人EPO。雄激素可加速幼红细胞的成熟与释放，但改善贫血效果不肯定。

2.缩小脾脏和抑制髓外造血  白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时可用沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、美法仑等。部分病人可以改善症状，但不能改变自然病程。

干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。

活性维生素D₃抑制巨核细胞增殖，并有诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化的作用。

3.脾切除  指征：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，应慎重考虑。

4.JAK2抑制剂  芦可替尼是JAK2抑制剂，用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括PMF、PV或ET继发的骨髓纤维化，已在国内上市。

5.HSCT  是目前唯一有可能根治本病的方法，但年龄过髙和相关并发症失败率高，近年采用减低剂量预处理（RIC）方案提髙了成功率。

【预后】

确定诊断后中位生存期为5年。近20%的病人最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。