第一节 肾小管酸中毒

肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍引起的以阴离子间隙（AG）正常的高氯性代谢性酸中毒为特点的临床综合征，可因远端肾小管泌H⁺障碍所致，也可因近端肾小管对HCO₃^-重吸收障碍所致，或者两者均有。其临床特征为高氯性代谢性酸中毒，水、电解质紊乱，可有低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症及多尿、多饮、肾性佝偻病或骨软化症、肾结石等。

1935年Lightwood首先描述了1例儿童RTA病例。1945年Bain报道了首例成人病例。在1946年Albright定义其为“肾小管疾病”，并于1951年将这一综合征命名为肾小管酸中毒（RTA），1958年上海瑞金医院董德长等在国内首次报道RTA，1967年Soriano等提出远端及近端肾小管酸中毒两型，1984年瑞金医院陈庆荣等在国内首次报道了IV型RTA。

临床上按部位和机制分为4型：远端肾小管酸中毒（Ⅰ型，即distal renal tubular acidosis，dRTA），近端肾小管酸中毒（Ⅱ型，即proximal renal tubular acidosis，pRTA），混合型肾小管酸中毒（DI型RTA），高血钾型肾小管酸中毒（Ⅳ型RTA）。

一、远端肾小管酸中毒

【病因和发病机制】

此型主要由远端肾小管酸化功能障碍引起。dRTA根据病因分为原发性和继发性：原发性为远端肾小管先天性功能缺陷，常与遗传有关；继发性可见于多种疾病，其中以干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、肝炎病毒感染和肾盂肾炎较为多见，此外马兜铃酸为代表的肾毒性药物也是引起继发性RTA的重要原因。

远端肾小管的泌氢功能主要是由A型闰细胞完成的。C0₂在碳酸酐酶Ⅱ的作用下与H₂0结合，生成H₂CO₃，再解离生成H⁺和HCO₃^-。H⁺由H⁺-ATP酶转运至小管腔，HCO₃^-由CI^-/HCO₃^-转运体AE，（anion exchanger1）转运回血液。H⁺与磷酸盐和NH₃结合；与磷酸氢根（HPO₄^2-）结合为磷酸二氢根（H₂PO₄^-）；与NH₃结合后的NH₄⁺被主动重吸收后解离成为H⁺和NH₃，H⁺可以作为H⁺-ATP酶的底物，而NH₃可弥散进入管腔。远端肾单位H⁺分泌异常可同时导致尿液酸化程度降低，NH₄⁺分泌减少。在管腔液与管周液间不能产生与维持一个大的氢离子梯度，在酸中毒时尿液不能酸化，尿PH＞5.5，净酸排量下降（图5-6-1）。

遗传性肾小管酸中毒与相关的基因突变有关。多数表现为常染色体显性遗传，少数亦表现为常染色体隐性遗传，有的基因突变可引起遗传性球形红细胞增多症和感音神经性耳聋。

【临床表现】

1.—般表现  代谢性酸中毒和血钾降低可以使dRTA病人出现多种临床表现。最常见的临床表现包括乏力，夜尿增多，软瘫和多饮多尿。低血钾可致乏力、软瘫，心律失常，严重者可致呼吸困难和呼吸肌麻痹。

2.肾脏受累表现  dRTA长期低血钾可导致低钾性肾病，以尿浓缩功能障碍为主要特征，表现为夜尿增多，个别病人可出现肾性尿崩症。dRTA时肾小管对钙离子重吸收减少，从而出现高尿钙，容易形成肾结石和肾钙化。

3.骨骼系统表现  酸中毒时肾小管对钙离子重吸收减少，病人出现高尿钙，低血钙，继发甲状旁腺功能亢进，导致高尿磷、低血磷。故dRTA病人长期的慢性代谢性酸中毒及钙磷代谢紊乱可以累及骨骼系统。儿童可表现为生长发育迟缓，佝偻病；成人可以表现为骨痛，骨骼畸形，骨软化或骨质疏松。

【实验室检查】

尿常规、血尿同步测电解质、尿酸化功能试验、影像学检查、阴离子间隙计算、氯化铵负荷试验、碳酸氢盐重吸收试验、病因方面的检查。

【诊断】

根据病人病史、临床表现、相关肾小管功能及尿酸化功能检查即可诊断dRTA，排除其他引起低钾血症的疾病及继发性因素。①AG正常的高氯性代谢性酸中毒；②可伴有低钾血症（血K⁺＜3.5mmol/L）及高尿钾（当血K⁺＜3.5mmol/L时，尿K⁺＞25mmol/L）：③即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5（尿pH＞5.5）；④尿总酸（TA）和NH₄⁺显著降低（尿TA＜10mmol/L，NH4+＜25mmo1/L；⑤动脉血pH正常，怀疑有不完全性dRTA作氯化铵负荷试验（有肝病时改为氯化钙负荷试验），如血pH和二氧化碳结合力明显下降，而尿pH＞5.5为阳性，有助于dRTA的诊断。

【治疗】

继发性dRTA应首先治疗原发疾病。针对dRTA采用以下治疗。

1.低血钾的治疗 dRTA多以低血钾为首要表现，因dRTA病人多伴有高血氯，口服补钾应使用枸橼酸钾，严重低钾者可静脉补钾。

2.酸中毒的治疗  推荐使用枸橼酸合剂（含枸橡酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠）纠正酸中毒。也可使用口服碳酸氢钠片剂纠正代谢性酸中毒，严重时可静脉滴注碳酸氢钠。

3.肾结石及骨病的治疗  口服枸橼酸合剂可以增加钙在尿液中的溶解度，从而预防肾结石及肾钙化。使用中性磷酸盐合剂纠正低血磷。对于已发生骨病的病人可以谨慎使用钙剂（如尿钙高应使用拧檬酸钙）及骨化三醇治疗。

二、近端肾小管酸中毒

【病因和发病机制】

pRTA由近端肾小管重吸收HCO₃^-功能障碍导致。可分为原发性和继发性。原发性者为遗传性近端肾小管功能障碍，多为常染色体隐性遗传，与基底侧的Na⁺-HCO₃^-协同转运蛋白（NBCel）的突变相关。继发性见于各种获得性肾小管间质病变，最常见的病因为药物性，如乙酰唑胺、异环磷酰胺、丙戊酸、抗逆转录病毒药物（如阿德福韦、替诺福韦）等，其他病因有：①系统性遗传性疾病如Lowe综合征，糖原累积症，Wilson病，Dent病等；②获得性疾病如重金属中毒，维生素D缺乏，多发性骨髓瘤及淀粉样变等。但继发性pRTA多合并Fanconi综合征，单纯表现为继发性pRTA的少见，常为碳酸酐酶抑制剂所致。

【临床表现】

pRTA主要表现为髙血氯性代谢性酸中毒，与dRTA不同，由于远端小管酸化功能正常，pRTA病人的尿pH可以维持正常，甚至在严重代谢性酸中毒的情况下，尿PH可降至5.5以下。继发性pRTA的病人多数还可合并Fanconi综合征的表现，如肾性糖尿、肾性氨基酸尿等。由于pRTA病人无高尿钙，因此肾结石或者肾钙化的发生率低。

【诊断】

根据病人的临床表现，AG正常的髙血氯性代谢性酸中毒，可伴有低血钾，高尿钾，尿中HCO₃-的升髙即可诊断pRTA。不完全性pRTA确诊需行碳酸氢盐重吸收试验。病人口服或者静滴碳酸氢钠后尿HCO₃^-排泄分数＞15%即可诊断。

【治疗】

1.纠正酸中毒与电解质紊乱  口服碳酸氢钠治疗，必要时可静脉使用碳酸氢钠。可加用小剂量噻嗪类利尿剂增强近端小管HCO₃^-的重吸收，但碳酸氢納与噻嗪类利尿剂合用可能会加重低血钾，因此必须严密监测血钾。

2.继发性pRTA病人  应首先进行病因治疗。

三、混合性肾小管酸中毒

混合性肾小管酸中毒的特点是同时存在Ⅰ型和Ⅱ型RTA。因此其髙血氯性代谢性酸中毒明显，尿中同时存在HCO₃^-的大量丢失和NH₄⁺排出减少。症状较严重。可以由碳酸酐酶Ⅱ突变导致，为常染色体隐性遗传，除Ⅲ型RTA外还表现为脑钙化，智力发育障碍和骨质疏松。治疗主要为对症治疗，参照Ⅰ型和Ⅱ型RTA。

四、高血钾型肾小管酸中毒

【病因和发病机制】

Ⅳ型RTA是由于醛固酮分泌绝对不足或相对减少，导致集合管排出H⁺及K⁺同时减少从而发生高血钾和高氯性AG正常的代谢性酸中毒。

根据发病机制可分为：①醛固酮绝对不足；②低醛固酮低肾素；③低醛固酮血症；④醛固酮分泌相对不足。

Ⅳ型RTA根据病因可分为先天性和继发性。

【临床表现】

Ⅳ型RTA主要表现为髙血钾高血氯性AG正常的代谢性酸中毒。先天性较少见。继发性者多伴有轻至中度肾功能不全，但酸中毒与髙血钾的程度与肾功能损伤程度不成比例。尿NH/减少。

【诊断】

高血钾髙血氯性AG正常的代谢性酸中毒，尿NH₄⁺减少可诊断为Ⅳ型RTA。血清醛固酮水平可以降低或者正常。

【治疗】

首先停用可能影响醛固酮合成或活性的药物。纠正髙血钾和酸中毒。①纠正髙血钾：口服阳离子交换树脂，使用袢利尿剂促进排钾；必要时可进行透析治疗。②纠正酸中毒：口服或静脉使用碳酸氢钠纠正酸中毒，但静脉使用时需注意监测病人的血容量状况，可与袢利尿剂合用减轻容量负荷。③对于体内醛固酮缺乏，无高血压及容量负荷过重的病人，可给予皮质激素如氟氢可的松（O.lmg/d）治疗。