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特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，组织学和（或）胸部HRCT特征性表现为UIP,病因不清，好发于老年人。
【流行病学】
IPF是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，其发病率呈现上升趋势。美国IPF的患病率和年发病率分别是14～42.7）/10万人口和（6.8～16.3）/10万人口。我国缺乏相应的流行病学资料，但是临床实践中发现近年来IPF病例呈明显增多的趋势。
【病理改变】
普通型间质性肺炎（UIP）是IPF的特征性病理改变类型。UIP的组织学特征是病变呈斑片状分布，主要累及胸膜下外周肺腺泡或小叶。低倍镜下病变呈时相不一，表现纤维化、蜂窝状改变、间质性炎症和正常肺组织并存，致密的纤维瘢痕区伴散在的成纤维细胞灶。
【病因和发病机制】
迄今有关IPF的病因还不清楚。危险因素包括吸烟和环境暴露（如金属粉尘、木尘等），吸烟指数超过20包年，患IPF的危险性明显增加。还有研究提示了IPF与病毒感染（如EB病毒）的关系，但是病毒感染在IPF的确切作用不明确。IPF常合并胃食管反流（gastroesophagealreflux,GER），提示胃食管反流致微小吸入可能与IPF发病有关,但是二者之间的因果关系还不十分清楚。家族性IPF病例的报道提示IPF存在一定的遗传易感性，但是还没有特定的遗传异常被证实。
目前认为IPF起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复。在已知或未知的遗传/环境因素的多重持续损伤下，受损的肺上皮细胞启动“重编程”，导致细胞自噬降低，凋亡增加，上皮再生修复不足，残存细胞发生间充质样转化，呈现促纤维化表型，大量分泌促纤维化因子，形成促纤维化微环境，使成纤维细胞（fibroblasts）活化转变为肌成纤维细胞（myofibroblasts），产生过量的细胞外基质沉积，导致纤维瘢痕与蜂窝囊形成、肺结构破坏和功能丧失。
【临床表现】
多于50岁以后发病，呈隐匿起病，主要表现为活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴干咳。全身症状不明显，可以有不适、乏力和体重减轻等，但很少发热。75%有吸烟史。
约半数病人可见杵状指，90%的病人可在双肺基底部闻及吸气末细小的Velcro啰音。在疾病晚期可出现明显发绀、肺动脉高压和右心功能不全征象。
【辅助检查】
（一）胸部X线
通常显示双肺外带、胸膜下和基底部分布明显的网状或网结节模糊影，伴有蜂窝样变和下叶肺容积减低（图2-9-2）。
（二）胸部HRCT
可以显示UIP的特征性改变（图2-9-3）,诊断UIP的准确性大于90%，因此HRCT已成为诊断IPF的重要方法，可以替代外科肺活检。HRCT的典型UIP表现为：①病变呈网格改变，蜂窝改变伴或不伴牵拉支气管扩张；②病变以胸膜下、基底部分布为主。
（三）肺功能
主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭。早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P（A-a）O2增加和氧分压降低。
（四）血液化验
血液涎液化糖链抗原（KL-6）增高，ESR、抗核抗体和类风湿因子可以轻度增高，但没有特异性。结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。
（五）BALF/TBLB
BALF细胞分析多表现为中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增加。BAL或TBLB对于IPF无诊断意义。
（六）外科肺活检
对于HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术禁忌证的病人应该考虑外科肺活检。IPF的组织病理类型是UIP，UIP的病理诊断标准为：①明显纤维化/结构变形伴或不伴蜂窝肺，胸膜下、间质分布；②斑片肺实质纤维化；③成纤维细胞灶。
【诊断】
1.IPF诊断遵循如下标准
①ILD，但排除了其他原因(如环境、药物和结缔组织疾病等)；②HRCT表现为UIP型；或③联合HRCT和外科肺活检病理表现诊断UIP。
2.IPF急性加重(acute exacerbation of IPF)
IPF病人出现新的弥漫性肺泡损伤导致急性或显著的呼吸困难恶化即为AE-IPF。诊断标准：①过去或现在诊断IPF；②1个月内发生显著的呼吸困难加重；③CT表现为UIP背景下出现新的双侧磨玻璃影伴或不伴实变影；④不能完全由心衰或液体过载解释。
【鉴别诊断】
IPF的诊断需要排除其他原因的ILD。UIP是诊断IPF的金标准，但UIP也可见于慢性过敏性肺炎、石棉沉着病、CTD等。过敏性肺炎多有环境抗原暴露史(如饲养鸽子、鹦鹉等)，BAL细胞分析显示淋巴细胞比例增加。石棉沉着病、硅沉着病或其他职业尘肺多有石棉、二氧化硅或其他粉尘接触史。CTD多有皮疹、关节炎、全身多系统累及和自身抗体阳性。
IPF与其他类型IIP的鉴别见表2-9-3。
【治疗】
IPF不可能治愈，治疗目的是延缓疾病进展,改善生活质量，延长生存期。包括抗纤维化药物治疗、非药物治疗、合并症治疗、姑息治疗、疾病的监测、病人教育和自我管理。
1.抗纤维化药物治疗
循证医学证据证明吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)治疗可以减慢IPF肺功能下降，为IPF病人带来希望。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。两种药物作为抗纤维化药物，已开始在临床用于IPF的治疗。N-乙酰半胱氨酸作为一种祛痰药，高剂量(1800mg/d)时具有抗氧化，进而抗纤维化作用，部分IPF病人可能有用。
2.非药物治疗
IPF病人尽可能进行肺康复训练，静息状态下存在明显的低氧血症(PaO2＜55mmHg)病人还应该实行长程氧疗，但是一般不推荐使用机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭。
3.肺移植
是目前IPF最有效的治疗方法，合适的病人应该积极推荐肺移植。
表2-9-3 特发性间质性肺炎的临床、影像、病理及预后比较
临床-影- 病理诊断 | IPF | NSIP | COP | DIP | RB-ILD | LIP | AIP |
病程 | 慢性 （＞12个月） | 慢性 （数个月～数年） | 亚急性 （＜3个月） | 亚急性/慢性（数周～数个月）吸烟者 | 慢性 | 慢性 （＞12个月） | 急性 （1〜2周） |
发病年龄（岁） | >50 | 50 | 55 | 40～50 | 40～50 | 40～50 | 50 |
男：女 | 3：2 | 1：1 | 1：1 | 2：1 | 2：1 | 1：5 | 1：1 |
HRCT | 外周、胸膜下、基底部明显 | 外周、胸膜下、基底部，对称 | 胸膜下、支气管周围 | 弥漫，外周、基底部明显 | 弥漫 | 弥漫，基底部明显 | 弥漫，两侧 |
网格，蜂窝肺，牵拉性支气管/细支气管扩张，肺结构变形 | 磨玻璃影,可有网格，实变（不常见），偶见蜂窝肺 | 斑片实变，常常多发,伴磨玻璃影；结节 | 磨玻璃影，伴网格 | 斑片磨玻璃影，小叶中心结节，气体陷闭，支气管和细支气管壁增厚 | 磨玻璃影，小叶中心结节，索条影，薄壁囊腔 | 片实变，主要影响重力依赖区，斑片磨玻璃影，间或有正常小叶，支气管扩张，肺结构变形 | |
组织学 类型 | UIP | NSIP | 0P | DIP | RB-ILD | LIP | DAD |
组织学 特征 | 时相不一，斑片、胸膜下纤维化，成纤维细胞灶 | 时相一致,轻到中度间质炎症 | 肺泡腔内机化，呈斑片分布，肺泡结构保持 | 肺泡腔巨噬细胞聚集，肺泡间隔炎症、增厚 | 轻度纤维化，黏膜下淋巴细胞渗出，斑片、细支气管中心分布，肺泡 | 密集.的间质淋巴细胞渗出，H型肺泡上皮增生，偶见淋巴滤泡 | 早期：时相一致，肺泡间隔增厚，肺泡腔渗出，透明膜 后期：机化,纤维化 |
治疗 | 对激素或细胞毒制剂反应差 | 对激素反应较好 | 对激素反应好 | 戒烟/激素效果好 | 戒烟/激素效果好 | 对激素反应好 | 对激素的效果不清楚 |
预后 | 差，5年病死率50%～80% | 中等，5年病死率＜10% | 好，很少死亡, | 好，5年病死率5% | 好，年病死率5% | 中等 | 差，病死率＞50%，且多在发病后1～2个月内死亡 |
4.合并症治疗
积极治疗合并存在的胃-食管反流及其他合并症，但是对IPF合并的肺动脉高压多不推荐给予波生坦等进行针对性治疗。
5.IPF急性加重的治疗
由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然推荐高剂量激素治疗。氧疗、防控感染、对症支持治疗是IPF急性加重病人的主要治疗手段。一般不推荐使用机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭，但酌情可以使用无创机械通气。
6.对症治疗
减轻病人因咳嗽、呼吸困难、焦虑带来的痛苦，提高生活质量。
7.加强病人教育与自我管理,建议吸烟者戒烟，预防流感和肺炎。
【自然病程与预后】
IPF诊断后中位生存期为2～3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。大多数病人表现为缓慢逐步可预见的肺功能下降；少数病人在病程中反复出现急性加重；极少数病人呈快速进行性发展。影响IPF病人预后的因素包括：呼吸困难、肺功能下降和HRCT纤维化及蜂窝样改变的程度,6分钟步行试验(6MWT)的结果，尤其是这些参数的动态变化。基线状态下DLCO＜40%预计值和6MWT时Sp02＜88%,6～12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLCO绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标。
