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甲状腺癌（thyroid carcinoma）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。甲状腺滤泡上皮源性的恶性肿瘤根据组织学特征分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）和未分化型甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。DTC包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），DTC占全部甲状腺癌的90%以上。DTC早期病人预后好；ATC侵袭性强，治疗反应及预后极差。源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。本节重点介绍DTC。
【病理】
（一）甲状腺乳头状癌（PTC）
PTC是甲状腺癌中最常见的病理类型，占总数的70%～90%。25%尸检可发现镜下PTC，但大多数仅数毫米。直径≤1cm的PTC称为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroidmicro carcinoma，PTMC）。PTC特征性组织病理表现包括癌组织形成乳头状结构，间质砂砾体（同心圆的钙盐沉积，psammoma body）和典型的癌细胞核特征（毛玻璃状核、可见核沟和核内假包涵体形成）。PTC常呈多灶性，且易侵犯腺体内外组织，通常经淋巴系统转移，也可通过血行转移，常见部位为骨和肺。
（二）甲状腺滤泡状癌（FTC）
FTC约占甲状腺癌的5%，碘缺乏地区更为常见。FTC镜下可见分化程度不同但结构尚完整的滤记泡，分化差的FTC呈实性生长，滤泡结构很不完整，或呈筛状，瘤细胞异型性明显。少数癌组织由胞浆丰富且充满线粒体的嗜酸性细胞（Hürthle cell）构成，称为嗜酸性细胞癌或Hürthle细胞癌，其表现与FTC相似但无聚碘能力。FTC与滤泡状腺瘤镜下表现相似，单靠FNAC难以区别，需根据瘤细胞是否侵犯包膜、血管及邻近组织等进行鉴别。FTC主要通过血行播散转移至骨、肺和中枢神经系统。有以下特征提示预后不良：远处转移、年龄＞50岁、肿瘤直径＞4cm、Hürthle细胞和血管浸润。
【发病机制】
既往研究发现无论是儿童时期接受过外照射治疗还是核泄漏造成的放射性碘暴露，都会造成甲状腺癌的显著增加。因此甲状腺癌的发病可能与外照射引起染色体断裂并进一步导致基因突变或重排和抑癌基因功能丧失有关。
甲状腺癌为单克隆性，目前认为是基因突变引起单一细胞无限增殖所致。BRAF突变是PTC最常见的基因突变，另外有20%～40%的PTC出现RET/PTC基因重排，20%～30%的DTC（包括PTC和FTC）中存在突变，部分FTC存在PAX8/PPARγ重排。上述突变并不同时存在于同一肿瘤中，但均可异常激活MAPK信号通路，提示MAPK级联反应激活是肿瘤发生的关键，而激活级联反应的原因并不重要。目前没有明确证据显示甲状腺癌由良性向恶性发展的过程中一定会发生体细胞突变，但是某些基因突变对甲状腺肿瘤具有相对特异性，而且部分突变与组织类型相关。
【临床表现】
DTC在临床上最常表现为甲状腺结节。多数病人无明显临床症状，仅在体检或颈部超声、CT、MRI或PET-CT检查中无意发现。少数情况下，DTC以颈部淋巴结病理性肿大或远处转移癌为首发表现。气管受压时会出现咳嗽、气促，喉返神经受累时会出现构音障碍，食管受压时会有吞咽困难或疼痛。有远处转移者可出现相应器官受累表现。
【诊断】
DTC术前诊断最准确的手段是超声引导下FNAC，有条件时可将穿刺获取的细胞作分子生物学（癌基因突变或GEC）分析以协助明确诊断。颈部超声检查尚有助于评估颈淋巴结转移情况。CT、MRI和PET-CT检查对于诊断的意义不大，但对体积大、生长迅速或具侵袭性的肿瘤可以评估甲状腺外组织器官受累情况。Tg测定对于术前DTC诊断意义不大，但可用于甲状腺全切除术后监测肿瘤复发或转移。
【治疗】
DTC的治疗主要包括：手术治疗、术后放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗和甲状腺激素抑制TSH治疗。
1.手术治疗 手术治疗是DTC的首选治疗方法。除了清除原发病灶，手术后标本还可以进行准确的病理诊断和分期，评估淋巴结扩散范围并清扫受累的淋巴结。甲状腺全切除或甲状腺次全切除术及选择性中央区淋巴结清扫术通常是首选的术式，其理论基础是PTC常为双侧病变，故甲状腺全切除后其复发率明显降低，而且可通过术后Tg水平或全身131I扫描检查来监测有无残留病灶或复发。
最常见的手术并发症包括甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤，老年病人发生心肺疾病及感染并发症的风险也明显升高。
2. 放射性碘治疗（131I治疗） 即使是甲状腺全切除仍可能会残留部分甲状腺组织，尤其是甲状腺床和甲状旁腺周围，因此，131I治疗是清除剩余甲状腺组织和残留肿瘤细胞的必要手段。131I的摄取主要由NIS表达水平决定并受TSH的刺激，残留甲状腺组织及DTC组织表达NIS并对TSH刺激有反应，是进行有效131I治疗的基础。清除术后所有残留的甲状腺组织，既有利于进一步清除残余病灶和转移灶，也有利于在随访中通过血清Tg和131I全身显像（whole body scan，WBS）了解有无残留病灶、复发或转移。总体而言，除TNM分期I期PTC，病灶≤1cm，且非高细胞、柱状细胞等侵袭性组织类型的PTC外，均应考虑术后行131I治疗。
131I治疗一般于手术后6～12周进行。为了提高DTC摄碘能力从而增加疗效，131I治疗前需低碘饮食，平均尿碘中位数并将血清TSH升高到25～30mU/L以上。升高TSH的方法有两种：一是暂停服用左甲状腺素（L-T4）4～6周，期间可用Liothynmine（T3）25μg每日1次或每日2次替代3～4周，停用T3两周后行131I治疗。二是肌注人重组TSH（rhTSH）0.9mg每日1次，连续2天，第2天注射后过24小时行131I治疗，病人可继续服用L-T4并维持甲状腺功能正常。
低剂量［1110～1850MBq（30～50mCi）］的131I治疗即可达到清除术后残余正常甲状腺组织的目的。而清除潜在微小残留病灶则需治疗剂量达到1850～5500MBq（50～150mCi）。131I治疗后3～7天可行131I-WBS检查，以证实残余正常甲状腺组织确实可摄取放射性碘，并了解有无远处转移灶。如果存在无法手术切除的局部或远处转移病灶，则需使用大剂量3700～7400MBq（100～200mCi）治疗。
体外放疗可用于治疗特定的转移病灶，如椎体转移灶引起的骨痛或神经损伤。
3.TSH抑制治疗 DTC术后应用L-T4长期进行TSH抑制治疗能带来明显临床获益，目的是：①满足机体对甲状腺激素的生理需求；②DTC细胞表面表达TSH受体，对TSH刺激有反应，使用超生理剂量L-T4抑制血清ISH水平可以减少肿瘤复发风险。TSH抑制治疗最佳的TSH抑制水平需个体化，宜结合病人的DTC复发风险和甲状腺激素治疗的风险综合考虑制订个体化的TSH抑制目标。较合理的目标是在病人不出现诸如心房颤动、骨量减少、焦虑等甲状腺毒症表现情况下，尽可能抑制TSH水平。一般来说，对DTC复发风险为高危者，血清TSH宜尽量维持<0.1mU/L，复发风睑为中低危者，血清TSH水平宜控制在0.1～0.5mU/L。L-T4的初始剂量为1.6～2.0μg/kg，逐步调整到目标剂量。
4.新型靶向药物 临床研究已显示，针对DTC发病信号通路（如RAS、BRAF、EGFR、VEGFR和血管形成通路）的靶向药物，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）和凡德他尼（vandetanib），对有远处转移的晚期DTC病人有良好的应用前景。但这些靶向药物具有一定副作用，且需要维持性用药。
【随访】
大多数DTC病人的复发和转移发生于术后5～10年内，出现复发或远处转移者预后较差，主张对DTC病人进行终身随访。长期监测包括对病人进行阶段性的临床评估、颈部超声、血清Tg水平监测、131I-WBS以及CT、MRI和PET-CT等检查。
所有病人至少每年进行一次颈部超声和Tg水平测定（TSH抑制状态下）。复发高危者至少每年两次。初次随访常在术后2～4个月，包括rhTSH刺激后的血清Tg测定，131I-WBS和颈部超声；术后9～10个月可行第二次评估。考虑存在肿瘤复发和转移的Tg切点值是基础Tg 1μg/ml，rhTSH刺激后的Tg 2μg/ml。Tg检测时应同时测定TgAb，因25%的DTC病人存在TgAb而可使Tg水平假性降低。
当随访中发现Tg逐步升高或可疑复发、局部或远处转移时，可考虑行131I-WBS、CT、MRI等检查。当Tg>10μg/ml且常规影像学无异常的病人，PET-CT可检测出50%以上的残留病灶。
局部的颈淋巴结复发是行颈部淋巴结扩大清扫的指征，而远处转移或转移灶无法切除且病灶有聚碘功能，可重复多次给予131I治疗；对131I-WBS扫描阴性，Tg>5～10μg/ml的病人，也主张行大剂量的131I治疗。
