第十一章 系统性硬化症

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）曾称硬皮病（scleroderma）、进行性系统性硬化，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，可影响心、肺和消化道等器官的全身性疾病。

【流行病学】

本病呈世界性分布。患病率50～300/100万人口，发病率每年2.3～22.8/100万。发病髙峰年龄30～50岁；女性多见，男女比例1：3〜4。儿童相对少见。

【病因和发病机制】

（―）病因

一般认为与遗传易感性和环境等多因素有关。

1.遗传  尚不肯定。有研究显示与HLA-Ⅱ类基因相关，如HLA-DR1、DR2、DR3、DR5、DR8、DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是与HLA-DR1相关性明显。

2.环境因素  一些化学物质，如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L-色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃接触的人群中发病率较高，提示在SSc发病中环境因素占有很重要地位。

3.性别  育龄期妇女发病率明显髙于男性，雌激素与本病发病可能有关。

4.免疫异常  SSc存在广泛的免疫异常。近年研究发现病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生。本病可能是在遗传基础上反复慢性感染以致引起结缔组织代谢及血管异常。

（二）发病机制

尚不清楚。目前认为是免疫系统功能失调，激活、分泌多种细胞因子，产生多种自身抗体等引起血管内皮细胞损伤和活化，刺激成纤维细胞合成过多的胶原，导致血管壁和组织纤维化。

【病理】

受累组织广泛的血管病变、胶原增殖、纤维化是本病的病理特点。①血管病变主要见于小动脉、微细动脉和毛细血管。由于血管壁内皮细胞和成纤维细胞增生，以致血管腔狭窄、血流淤滞，指（趾）血管数量明显减少。皮肤早期可见真皮层胶原纤维水肿与增生，有淋巴细胞、单核和（或）巨噬细胞、浆细胞和朗汉斯巨细胞散在浸润。②随着病情进展，水肿消退，胶原纤维明显增多，有许多突起伸入皮下组织使之与皮肤紧密粘连，表皮变薄，附件萎缩，小动脉玻璃样变。③心脏可见心肌纤维变性和间质纤维化，血管周围尤为明显。纤维化累及传导系统可引起房室传导障碍和心律失常。可见冠状动脉小血管壁增厚和心包纤维素样渗出。④肾损害表现为肾入球小动脉和叶间动脉内皮细胞增生以及血管壁的纤维性坏死，以致肾皮质缺血坏死。肾小球也可有病变。

【临床表现】

1.早期表现  起病隐匿。约80%的病人首发症状为雷诺现象，可先于本病的其他表现（如关节炎、内脏受累）几个月甚至10余年（大部分5年内）出现。

2.皮肤  为本病的标志性病变，呈对称性分布。一般先见于手指及面部，然后向躯干蔓延。典型皮肤病变一般经过3个时期：①肿胀期：皮肤病变呈非可凹性肿胀，有些病人可有皮肤红斑、皮肤瘙痒，手指肿胀像香肠一样，活动不灵活，手背肿胀，逐渐波及前臂。②硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，手指像被皮革裹住，皮肤不易被提起，不能握紧拳头。面部皮肤受损造成正常面纹消失，使面容刻板、鼻尖变小、鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱褶，张口度变小，称“面具脸”，为本病的特征性表现之一。③萎缩期：经5～10年后进入萎缩期。皮肤萎缩，变得光滑且薄，紧紧贴在皮下的骨面上，关节屈曲挛缩不能伸直，还可出现皮肤溃疡，不易愈合。受累皮肤如前额、前胸和后背等处可有色素沉着或色素脱失相间，形成“椒盐征”，也可有毛细血管扩张，皮下组织钙化。指端由于缺血导致指垫组织丧失，出现下陷、溃疡、瘢痕，指骨溶解、吸收，指骨变短。

3.关节、肌肉  关节周围肌腱、筋膜、皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，只有少数病例出现侵蚀性关节炎。晚期由于皮肤和腱鞘纤维化，发生挛缩使关节僵直固定在畸形位置。关节屈曲处皮肤可发生溃疡，主要见于指间关节，但大关节也可发生。皮肤严重受累者常有肌无力，为失用性肌萎缩或疾病累及肌肉，后者可有两种类型：一为无或仅轻度肌酶升高，病理表现为肌纤维被纤维组织代替而无炎症细胞浸润；另一种则为典型的多发性肌炎表现。

4.胃肠道  约70%的病人出现消化道异常。食管受累最常见，表现为吞咽食物时有发噎感，以及胃灼热感、夜间胸骨后痛，这些均为食管下段功能失调、括约肌受损所致。胃和肠道可出现毛细血管扩张，引起消化道出血。胃黏膜下毛细血管扩张在内镜下呈宽条带，被称为“西瓜胃”。十二指肠与空肠、结肠均可受累，因全胃肠低动力症，使蠕动缓慢、肠道扩张，有利于细菌繁殖，导致吸收不良综合征。肛门括约肌受损可引起大便失禁。

5.肺  2/3以上的病人有肺部受累，是本病最主要的死亡原因。最早出现的症状为活动后气短。最常见的肺部病变为间质性肺疾病，其中以非特异性间质性肺炎为主。另一较多见的肺部病变是肺动脉高压，由于肺动脉和微动脉内膜纤维化和中膜肥厚导致狭窄与闭塞造成，最终进展为右心衰竭。预后非常差，平均生存期不足2年。肺间质病变多见于弥漫型，而肺动脉高压则多见于CREST综合征中。

6.心脏  包括心包、心肌、心脏传导系统病变，与心肌纤维化有关。最常见的为缓慢发展的无症状心包积液，发生率为16%～40%。心肌受损多见于弥漫皮肤型，表现为呼吸困难、心悸、心前区痛等。还可见不同程度的传导阻滞和心律失常。临床心肌炎和心脏压塞罕见。有心肌病变者预后差。

7.肾  肾脏损害提示预后不佳。多见于弥漫型的早期（起病4年内）。表现为蛋白尿、镜下血尿、高血压、内生肌酐清除率下降等。有时可突然出现急进性恶性高血压和（或）急性肾衰竭。上述两种情况均称为硬皮病肾危象（renalcrisis），也是本病的主要死亡原因。

8.其他  本病常伴眼干和（或）口干症状。神经系统受累多见于局限型，包括三叉神经痛、腕管综合征、周围神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎密切相关。约半数出现抗甲状腺抗体，可伴甲状腺功能减退及甲状腺纤维化。

【分型】

SSc分为5种亚型。

1.弥漫皮肤型SSc（diffuse cutaneous systemic sclerosis）  特点为皮肤纤维化。除累及肢体远端和近端、面部和颈部外，尚可累及胸部和腹部皮肤。本型病情进展快，预后较差，10年生存率50%左右。多伴有内脏病变。抗Scl-70抗体阳性率高。

2.局限皮肤型SSc（limited cutaneous systemic sclerosis）  特点为皮肤病变局限于肘（膝）的远端，可有颜面和颈部受累。该型进展慢。CREST综合征为本病的一种特殊类型，表现为软组织钙化（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud phenomenon）、食管运动功能障碍(esophageal dysmotility)、硬指(sclerodactyly)及毛细血管扩张（telangiectasis）；抗着丝点抗体（ACA）阳性率高。

3.无皮肤硬化的SSc（systemic sclerosis sine scleroderma）  具有SSc的雷诺现象、特征性的内脏器官表现和血清学异常，但临床无皮肤硬化的表现。

4.硬皮病重畳综合证（scleroderma overlap syndrome）  上述3种情况中的任意一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。常见抗PM-Scl、抗U1RNP抗体阳性。

5.未分化SSc（undifferentiated systemic sclerosis）  具有雷诺现象，并伴有SSc的某些临床和（或）血清学特点，但无SSc的皮肤增厚。

【实验室和影像学检查】

血沉正常或轻度升高，可有免疫球蛋白增高，90%以上ANA阳性。抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体是本病的特异性抗体，见于20%～56%的病例。ACA阳性多见于局限型，尤其在CREST综合征较多见。抗Scl-70阳性者较阴性者肺间质病变多见。抗核仁抗体阳性率为30%～40%，包括抗RNA聚合酶I/DI抗体、抗PM-Scl抗体等。

食管受累者吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失，以至整个食管扩张或僵硬。高分辨CT对早期肺间质病变敏感，显示网格影、蜂窝影、条索影及磨玻璃影等。无创性超声心动检查可发现早期肺动脉高压，确诊需要右心导管检查。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

根据雷诺现象、皮肤表现、特异性内脏受累以及特异性抗体等，可依据以下2个标准诊断。

1.1980年美国风湿病学会制定的SSc分类标准

（1）主要指标：近端皮肤硬化：对称性手指及掌指（或跖趾）关节近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。类似皮肤改变可同时累及肢体的全部、颜面、颈部和躯干。

（2）次要指标：①指端硬化：硬皮改变仅限于手指；②指端凹陷性瘢痕或指垫变薄：由于缺血导致指尖有下陷区，或指垫消失；③双肺底纤维化：标准立位胸片双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状，并已确定不是由原发于肺部疾病所致。

具备上述主要指标或≥2个次要指标者，可诊断为SSc。

2.2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟制定的SSc分类标准新标准适用于任何可疑患有SSc的病人，但不适用于除手指外皮肤增厚或临床表现用硬皮病样病变解释更为合理的病人。病人总分≥9分可诊断为SSc（表8-11-1）。

表8-11-1  2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟联合制定的SSc分类标准

（二）鉴别诊断

1.局灶硬皮病  特点为皮肤界限清楚的斑片状（硬斑病）或条状（线状硬皮病）硬皮改变，主要见于四肢。累及皮肤和深部组织而无内脏和血清学改变。

2.嗜酸性筋膜炎  多见于男性，往往在剧烈活动后发病。表现为四肢皮肤肿胀，紧绷，快速变硬，筋膜的炎症和纤维化引起皮肤出现“沟槽征”。皮肤可以捏起，不累及手指，无雷诺现象，无其他系统性病变，外周血嗜酸性粒细胞增加。

3.其他  应与硬肿病、硬化性黏液性水肿、肾源性系统性硬化等疾病鉴别。

【治疗】

本病尚无特效药物。早期治疗的目的是阻止新的皮肤和脏器受累，而晚期治疗的目的在于改善已有的症状。

1.糖皮质激素  可减轻早期或急性期的皮肤水肿，但不能阻止皮肤纤维化。对炎性肌病、间质性肺疾病的炎症期有一定疗效；糖皮质激素与SSc肾危象的风险增加有关，应用时需监测血压和肾功能。

2.免疫抑制剂  主要用于合并脏器受累者。包括环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等。与糖皮质激素合用可提高疗效和减少糖皮质激素用量。

3.雷诺现象  需戒烟，手足保暖。钙通道阻滞剂是治疗雷诺现象的一线药物，严重雷诺现象者可考虑使用5-磷酸二酯酶抑制剂、氟西汀、前列环素类似物等。

4.指端溃疡  可使用前列环素类似物、5-磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂以减少新发溃疡。

5.肺动脉高压  氧疗、利尿剂和强心剂以及抗凝。可考虑应用内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物及利奥西呱等。

6.肺间质疾病  早期可用糖皮质激素以抑制局部免疫反应，已证实环磷酰胺对SSc间质性肺疾病有效。存在器官衰竭风险时可考虑干细胞移植。

7.硬皮病肾危象  尽早使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗。肾衰竭可行血液透析或腹膜透析治疗。

8.胃肠道病变  反流性食管炎病人应少食多餐，餐后取立位或半卧位。质子泵抑制剂可用于治疗SSc相关的胃食管反流、预防食管溃疡及狭窄发生。促胃动力药物可改善SSc相关的胃肠动力失调症状。间断或定期使用抗生素可以治疗有症状的小肠细菌过度生长。营养不良者应积极补充蛋白质、维生素和微量元素。

【预后】

本病通常缓慢发展。局限型预后一般较好。弥漫型（尤其是年长者）由于肺、肾、心脏的损害容易导致死亡，故预后较差。