第三章 类风湿关节炎

【概述】

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切发病机制不明。基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。流行病学资料显示，RA可发生于任何年龄，80%发病于35～50岁，女性病人2～3倍于男性。我国RA的患病率为0.32%～0.36%。

【病因和发病机制】

病因和发病机制复杂，在遗传、感染、环境等多因素共同作用下，自身免疫反应导致的免疫损伤和修复是RA发生和发展的基础。

1.遗传易感性  流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关，家系调查显示RA现症者的一级亲属患RA的概率为11%。大量研究发现HLA-DRB1等位基因突变与RA发病相关。

2.环境因素  未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染如细菌、支原体和病毒等可能通过被感染激活的T、B等淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展，感染因子的某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫反应。吸烟能够显著增加RA发生的风险，并且与ACPA阳性的RA更相关。

3.免疫紊乱  免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD/T细胞和MHC-Ⅱ型阳性的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）浸润关节滑膜。关节滑膜组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC提呈给活化的CD/T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。此外，活化的B细胞、巨噬细胞及滑膜成纤维细胞等作为抗原提呈及自身抗体来源细胞，在RA滑膜炎症性病变的发生及演化中发挥了重要作用。

【病理】

RA的基本病理改变是滑膜炎。急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿大、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳（pannus），有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的1～3层增生到5～10层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及成纤维细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4⁺T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的成纤维样细胞以及随后形成的纤维组织。

血管炎可发生在RA关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。

【临床表现】

RA的临床表现个体差异大，多为慢性起病，以对称性双手、腕、足等多关节肿痛为首发表现，常伴有晨僵，可伴有乏力、低热、肌肉酸痛、体重下降等全身症状。少数则急性起病，在数天内出现典型的关节症状。

（一）关节表现

1.晨僵（morning stiffness）

是指关节部位的僵硬和胶着感。晨起明显，活动后减轻。持续时间超过1小时者意义较大。常作为观察本病活动的指标之一，但主观性很强。可见于多种关节炎，但RA最突出。

2.关节痛与压痛  往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着。

3.关节肿胀  多因关节腔积液、滑膜增生和软组织水肿所致。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位与关节痛部位相同，亦多呈对称性。

4.关节畸形  见于较晚期病人，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的关节畸形是掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈（swan neck）”样及“纽扣花样（boutonniere）”表现及腕和肘关节强直。

5.特殊关节

（1）颈椎关节：超过80%的病人出现颈椎关节受累，特别是病情长期控制不佳者，表现为颈痛、活动受限，最严重的表现为寰枢椎关节（C₁～C₂）半脱位，可导致脊髓受压。

（2）肩、髋关节：其周围有较多肌腱等软组织包围，因此很难发现关节肿胀。最常见的症状是局部疼痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。

（3）颞颌关节：表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。

6.关节功能障碍  关节肿痛和结构破坏都会引起关节活动障碍。美国风湿病学会将因本病影响生活的程度分为4级：Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作；Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。

（二）关节外表现

1.皮肤类风湿结节  是本病较常见的关节外表现，可见于30%～40%的病人，往往RF阳性且病情活动，男性多见，多有长期大量吸烟史；如RF阴性的类风湿结节需要进行仔细的鉴别诊断。类风湿结节可发生于任何部位，但多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、尺骨鹰嘴下方、跟腱、滑囊等处。结节大小不一，直径由数毫米至数厘米不等，质硬、无压痛，对称性分布。此外，几乎所有脏器如心、肺、胸膜、眼等均可累及。其存在提示RA病情活动。

2.类风湿血管炎  通常见于长病程、血清RF阳性且病情活动的RA病人，整体发病率不足1.0%。其皮肤表现各异，包括瘀点、紫癜、指(趾)坏疽、梗死、网状青斑，病情严重者可出现下肢深大溃疡。需积极应用免疫抑制剂治疗。

3.心脏受累  心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的病人。但不足10%的病人会出现临床症状，近半数病人可通过超声心动图检查发现。

4.肺  肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。

（1）肺间质病变：是最常见的肺病变，见于约30%的病人，主要表现为活动后气短，肺纤维化。肺功能和肺影像学如肺部高分辨CT有助于早期诊断。

（2）胸膜炎：见于约10%的病人。为单侧或双侧少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸腔积液呈渗出性，糖含量低。

（3）结节样改变：肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。尘肺病人合并RA时易出现大量肺结节，称之为Caplan综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线表现均类似肺内的类风湿结节，数量多，较大，可突然出现并伴关节症状加重。

5.眼  最常见的表现为继发干燥综合征所致的干眼症，可能合并口干、淋巴结肿大，需结合自身抗体，经口腔科及眼科检查进一步明确诊断。

6.神经系统  神经受压是RA病人出现神经系统病变的常见原因。如正中神经在腕关节处受压可出现腕管综合征，胫后神经在踝关节处受压可出现跗管综合征。RA继发血管炎可以导致手足麻木或多发性单神经炎，均提示需要更积极的治疗。C₁～C₂颈椎受累可出现脊髓病变。

7.血液系统  正细胞正色素性贫血是最常见的血液系统表现，贫血程度与关节的炎症程度相关，在病人的炎症得以控制后，贫血也可得以改善。如出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致。在病情活动的RA病人常见血小板增多，与疾病活动度相关，病情缓解后可下降。Felty综合征是指RA病人伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。RA病人出现Felty综合征时关节炎并非都处于活动期，但关节外表现非常突出，很多病人合并有下肢溃疡、色素沉着，皮下结节，关节畸形，以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。

8.肾  本病的血管炎很少累及肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变等报道。

【实验室和其他辅助检查】

（一）血液学改变

轻至中度贫血，以正细胞低色素性常见，多与病情活动程度相关。活动期病人血小板计数可增高。白细胞及分类多正常，免疫球蛋白升高，血清补体大多正常或者轻度升高，少数伴有血管炎者可出现补体降低。

（二）炎症标志物

血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）常升高，是反映病情活动度的主要指标，病情缓解时可降至正常。

（三）自身抗体

1.类风湿因子（RF）  是RA病人血清中针对IgG Fc片段上抗原表位的一类自身抗体，可分为IgM、IgG和IgA型。常规工作中主要检测IgM型RF，RA病人中阳性率为75%～80%。但RF并非RA的特异性抗体，其他慢性感染、自身免疫性疾病及1%～5%的健康人群也可出现RF阳性，RF阴性亦不能排除RA的诊断。

2.抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）  是一类针对含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗体统称，包括抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚丝蛋白抗体（AFA）、抗环状瓜氨酸（CCP）抗体和抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体。其中抗CCP抗体敏感性和特异性均很高，约75%的RA病人出现，且具有很高的特异性（93%～98%），亦可在疾病早期出现，与疾病预后相关。约15%的RA病人RF和ACPA均为阴性，称为血清学阴性RA。

（四）关节滑液

正常人关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，呈淡黄色透明、黏稠状，滑液中的白细胞明显增多，达5000～50000/μl，约2/3为多核白细胞。临床上关节滑液检查可用于证实关节炎症，同时可鉴别感染和晶体性关节炎，如痛风、假性痛风等，但是尚不能通过关节滑液检查来确诊HA。

（五）关节影像学检查

1.X线检查  双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。早期可见关节周围软组织肿胀影、关节附近骨质疏松（Ⅰ期）；进而关节间隙变窄（Ⅱ期）；关节面出现虫蚀样改变（Ⅲ期）；晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直（Ⅳ期）。

2.关节MRI  对早期诊断极有意义。可以显示关节软组织病变、滑膜水肿、增生和血管翳形成，以及骨髓水肿等，较X线更敏感。

3.关节超声  高频超声能够清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，能够反映滑膜增生情况，亦可指导关节穿刺及治疗。

（六）关节镜及针刺活检

关节镜对诊断及治疗均有价值，针刺活检是一种操作简单、创伤小的检查方法，应用已经日趋成熟。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

HA的临床诊断主要基于慢性关节炎的症状和体征、实验室及影像学检查。目前RA的诊断普遍采用美国风湿病学会（ACR）1987年修订的分类标准，见表8-3-1，符合7项条目中至少4项可诊断RA。其敏感性为94%，特异性为89%。但对于早期、不典型及非活动期RA易漏诊。2010年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合提出了新的RA分类标准和评分系统，见表8-3-2，该标准包括关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4部分，总得分6分以上可确诊RA。

表8-3-1  ACR 1987年修订的RA分类标准

注：以上7项中满足4项或者4项以上并除外其他关节炎者可诊断为RA（要求第1～4项病程至少持续6周）

表8-3-2  2010年ACR/EULAR的RA分类标准

注：受累关节指关节肿胀疼痛，小关节包括：掌指关节、近端指间关节、第2～5跖趾关节、腕关节，不包括第一腕掌关节、第一跖趾关节和远端指间关节；大关节指肩、肘、髋、膝和踝关节

（二）鉴别诊断

RA需与以下疾病进行鉴别。

1.骨关节炎  中老年人多发。主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节疼痛加重，可有关节肿胀和积液，休息后减轻。手骨关节炎常多影响远端指间关节，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时有助于诊断。膝关节有摩擦感，RF、ACPA均阴性。X线示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，如出现关节间隙狭窄多为非对称性。

2.强直性脊柱炎  青年男性多见，主要侵犯骶髂及脊柱关节。当周围关节受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与RA相鉴别。强直性脊柱炎多见于青壮年男性，外周关节受累以非对称性的下肢大关节炎为主，极少累及手关节，X线检查可见骶髂关节骨质破坏，关节融合等。可有家族史，90%以上病人HLA-B27阳性，RF阴性。

3.银屑病关节炎  多于银屑病若干年后发生，部分病人表现为对称性多关节炎，与RA相似。但本病累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性，HLA-B27可为阳性。

4.系统性红斑狼疮  部分病人以指关节肿痛为首发症状，也可有RF阳性、ESR和CRP增高，而被误诊为RA。然而本病的关节病变一般为非侵蚀性，且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、皮疹、蛋白尿等较突出。抗核抗体、抗双链DNA抗体等阳性。

5.其他病因的关节炎  关节炎类疾病有多种，均各自有其原发病特点，在充分了解相关的疾病后鉴别一般不难。

（三）病情判断

判断RA的活动性指标包括疲劳的程度、晨僵持续时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标（如ESR、CRP等）。临床上可采用DAS28等标准评判病情活动度。此外，RA病人就诊时应对影响其预后的因素进行分析，这些因素包括病程、躯体功能障碍（如HAQ评分）、关节外表现、血清中自身抗体是否阳性，以及早期出现X线提示的骨破坏等。

【治疗】

目前RA不能根治，最佳的治疗方案需要临床医生与病人之间共同协商制订，应按照早期、达标、个体化方案治疗原则，密切监测病情，减少致残。治疗的主要目标是达到临床缓解或低疾病活动度，

临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。

治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要。

（一）—般治疗

包括病人教育、休息、关节制动（急性期）、关节功能锻炼（恢复期）、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的病人。

（二）药物治疗

治疗RA的常用药物分为五大类，即非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统DMARDs、生物DMARDs、糖皮质激素（GC）及植物药等。初始治疗必须应用一种DMARDs。

1.非甾体抗炎药（NSAIDs）  具有镇痛抗炎作用，是缓解关节炎症状的常用药，但控制病情方面作用有限，应与DMARDs同服。选择药物需注意胃肠道反应等不良反应；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用；选择性C0X-2抑制剂可以减少胃肠道不良反应。NSAIDs可增加心血管事件的发生，因而应谨慎选择药物并以个体化为原则。

2.传统DMARDs  该类药物较NSAIDs发挥作用慢，需1～6个月，不具备明显的镇痛和抗炎作用，但可延缓和控制病情进展。RA一经确诊，都应早期使用DMARDs药物，药物的选择和应用方案要根据病人病情活动性、严重性和进展而定，视病情可单用也可采用两种及以上DMARDs药物联合使用。各个DMARDs有其不同的作用机制及不良反应，在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者详述如下：

（1）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：RA治疗的首选用药，也是联合治疗的基本药物。本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制。每周7.5～20mg，以口服为主，亦可静注或肌注，需向病人着重强调每周一次的给药频率。通常4～6周起效，疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制和口炎等，用药前3个月每4～6周查血常规、肝肾功能，如稳定后可改为每3个月监测一次，肾功能不全者需注意减量。

（2）来氟米特（leflunomide，LEF）：主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑制。口服每日10～20mg。主要不良反应有胃肠道反应、肝损伤、脱发、骨髓抑制和高血压等。有致畸作用，孕妇禁用。

（3）抗疟药：包括羟氯喹和氯喹，前者应用较多，每日0.2～0.4g，分两次服。肝、肾相关副作用较小，无需常规监测。用药前和治疗期间需检査眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。

（4）柳氮磺吡啶：剂量为每日1～3g，分2～3次服用，由小剂量开始，会减少不良反应，对磺胺过敏者慎用。

（5）其他DMARDs：①金制剂和青霉胺：现很少使用。②硫唑嘌呤：抑制细胞核酸的合成和功能。每日口服剂量为lOOmg，病情稳定后可改为50mg维持，服药期间需监测血象及肝、肾功能，需特别注意粒细胞减少症。③环孢素：每曰剂量为2.5～5mg/kg，分1～2次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升，服药期间宜严密监测。

3.生物DMARDs  是近30年来类风湿关节炎治疗的一个革命性进展，其治疗靶点主要针对细胞因子和细胞表面分子。TNF-ɑ拮抗剂是首次获批治疗RA的靶向药物，还包括IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗原-4（cytotoxic T lymphocyte activation antigen-4，CTLA-4）抗体。目前使用最普遍的是TNF-ɑ拮抗剂、IL-6拮抗剂。如最初DMARDs方案治疗未能达标，或存在有预后不良因素时应考虑加用生物制剂。为增加疗效和减少不良反应，本类生物制剂宜与MTX联合应用。其主要的副作用包括注射部位反应和输液反应，可能增加感染，尤其是结核感染的风险，有些生物制剂长期使用会使发生肿瘤的潜在风险增加。用药前应筛查结核，除外活动性感染和肿瘤。

4.糖皮质激素（GC）  本药有强大的抗炎作用，能迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症，GC治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用GC必须同时应用DMARDs，仅作为DMARDs的“桥梁治疗（bridge therapy)”。低至中等剂量的GC与DMARDs药物联合应用在初始治疗阶段对控制病情有益，当临床条件允许时应尽快递减GC用量至停用。有关节外表现，如伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累，特别是继发血管炎的RA病人，应予以中到大量GC治疗。关节腔注射GC有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎，一年内不宜超过3次。使用GC病人均应注意补充钙剂和维生素D，避免骨质疏松。

5.植物药制剂  已有多种治疗RA的植物制剂，如雷公藤多苷、白芍总苷、青藤碱等，对缓解关节症状有较好作用，长期控制病情的作用尚待进一步研究证实。其中雷公藤多苷最为常用，应注意其性腺抑制、骨髓抑制、肝损伤等副作用。

（三）外科治疗

包括人工关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关节，滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复发，所以必须同时应用DMARDs。

【预后】

RA病人的预后与病程长短、病情程度及治疗有关。近年来，随着人们对RA的认识加深、传统DMARDs正确应用以及生物DMARDs的不断涌现，RA的预后明显改善，经早期诊断、规范化治疗，80%以上RA病人能实现病情缓解，只有少数最终致残。