第二十五章 肥胖症

肥胖症（obesity）是一种以体内脂肪过度蓄积和体重超常为特征的慢性代谢性疾病，由遗传因素、环境因素等多种因素相互作用所引起。肥胖是引起高血压、糖尿病、心脑血管病、肿瘤等慢性非传染性疾病的危险因素和病理基础。截至2015年，全球有6亿成年人为肥胖。中国是全世界肥胖升高速度最快的国家之一。WHO明确认定，肥胖症已是全球最大的慢性疾病。

【流行病学】

全球疾病负担研究显示，截至2015年，全球范围内共有约6.037亿成人（＞20岁）为肥胖，总体患病率为12.0%。我国流行病学调查显示，截至2014年，针对20～69岁人群，我国超重率和肥胖率分别为34.26%、10.98%，而在体重正常者中，中心型肥胖检出率为22.46%～33.53%。近30年间我国居民超重和肥胖均有明显上升趋势，呈现出城市高于农村，东、中、西部地区依次降低的特征。

【病因和发病机制】

肥胖发生的机制是能量摄入超过能量消耗。肥胖是遗传因素、环境因素、内分泌调节异常、炎症、肠道菌群等多种原因相互作用的结果。

1.能量平衡和体重调节  能量平衡和体重调节受神经系统和内分泌系统双重调节。下丘脑弓状核分泌的神经肽Y（NPY）和刺鼠相关蛋白（AgRP）可增加食欲，阿黑皮素原（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）抑制食欲。影响下丘脑食欲中枢的信号包括传入神经信号（以迷走神经为主，传入来自内脏的信息）、激素信号（如瘦素、胰岛素、各种肠肽等）以及代谢产物（如葡萄糖）等。上述信号经过整合后通过神经-体液途径传出信号到靶器官，调控胃酸分泌量、胃肠排空速率、产热等。

体内调节能量摄入的因子包括：①减少摄食的因子：β肾上腺素能受体、多巴胺、血清素、胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和瘦素等。②增加摄食的因子：ɑ-去甲肾上腺素能受体、神经肽Y、胃生长激素释放素（ghrelin）、增食因子（orexin）、甘丙肽（galanin）、内源性大麻素（endocannabinoid，CB）等。③代谢产物如血糖、脂肪酸等。

人体脂肪组织分为两种，白色脂肪组织的主要功能是贮存热量，而棕色脂肪组织的主要功能是能量消耗。交感神经兴奋作用于棕色脂肪组织，通过β肾上腺素能受体引起脂肪分解产生热量。

2.遗传因素  肥胖症有家族聚集倾向，遗传因素的影响占40%～70%。大部分原发性肥胖症为多基因遗传，是多种微效基因作用叠加的结果。目前在欧裔人群中已定位了50余个与肥胖有关的遗传位点，部分位点在亚裔人群中得到验证，如体脂量和肥胖症相关基因（Fro）、黑皮质素-4-受体基因（MC4R）等。

目前认为“节俭基因学说”是肥胖发生的重要机制。节俭基因在食物短缺的情况下能有效利用能源生存下来，在食物丰富时可引起（腹型）肥胖和胰岛素抵抗。节俭基因（腹型肥胖易感基因）包括β₃肾上腺素能受体、激素敏感性脂酶、PPARγ、PC-l、胰岛素受体底物-l（IRS-l）、糖原合成酶等基因。

部分肥胖症由单基因突变引起，如Laurence-Moon-Biedl综合征和Prader-Willi综合征等经典的遗传综合征。新近发现了数种单基因突变引起肥胖，如瘦素（0B）、瘦素受体（LEPR）、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)、激素原转换酶-1（PC1）、黑皮素受体4（MC4R）及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）等基因。

3.环境因素  环境因素是肥胖患病率增加的主要原因，主要是热量摄入增多和体力活动减少。除热量摄入增加以外，饮食结构也有一定影响，脂肪比糖类更易引起脂肪积聚。胎儿期母体营养不良或低出生体重儿在成年期容易发生肥胖症。此外，多种环境内分泌干扰物对肥胖有促进作用，包括双酚A（BPA）、邻苯二甲酸、二噁英类似物及多氯联苯等，其机制与类雌激素样作用有关。

4.内分泌调节异常  下丘脑是机体能量平衡调节的关键部位，下丘脑弓状核（ARC）有各种食欲调节神经元。外周循环中参与能量代谢调节的重要激素包括：瘦素、脂联素、胰岛素、胃生长素、胰高血糖素、生长激素、甲状腺素、肾上腺素等。神经-内分泌调节中任何环节的异常，均可导致肥胖。

5.炎症  肥胖是一种低度炎症反应。肥胖症血清炎症因子升高，如C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）和白细胞介素-6（IL-6）等；脂肪组织中炎症因子也升高，尤其是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等，促进炎症细胞在脂肪中的浸润，引起胰岛素抵抗。

6.肠道菌群  人体肠道细菌大致分为3类：有益菌、有害菌和中性菌。有益菌（也称为益生菌）主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质。有害菌数量一旦失控，会引发多种疾病。中性菌具有双重作用，如大肠埃希菌、肠球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发多种疾病。

肠道菌群对肠-脑轴（gut-brain axis，GBA）有调节作用。肥胖症病人常发生肠道菌群改变（有益菌和有害菌比例失调）。肠道菌群的改变引起肠道通透性增加，细菌的脂多糖（LPS）吸收入血可引起内毒素血症，促进炎症反应。肠道菌群在肥胖发病机制中的作用有待深人研究。

【病理生理】

1.脂肪细胞和脂肪组织  脂肪细胞是一种高度分化的细胞，可以贮存和释放能量，而且能分泌数十种脂肪细胞因子、激素或其他调节物，包括瘦素、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）、血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、血管紧张素原和游离脂肪酸（FFA）等。肥胖病人脂肪细胞数量增多（增生型）、体积增大（肥大型）或数量增多体积增大（增生肥大型），伴脂肪组织炎症反应如吞噬细胞和其他免疫细胞浸润，脂肪因子分泌增多，出现胰岛素抵抗和低度的系统炎症（C反应蛋白、白介素-6、TNF-ɑ等因子轻度升高）。

2.脂肪的分布  肥胖病人脂肪分布有性别差异。男性型脂肪主要分布在内脏和上腹部皮下，称为“腹型”或“中心性”肥胖。女性型脂肪主要分布于下腹部、臀部和股部皮下，称为“外周性”肥胖，更年期后则脂肪分布与男性相似。中心性肥胖病人发生代谢综合征的危险性较大，而外周性肥胖病人减肥更为困难。

3.“调定点”上调  长期高热量、高脂肪饮食，体重增加后，即使恢复正常饮食，也不能恢复到原体重。持续超重可引起体重调定点不可逆升高，即调定点上调。可逆性体重增加是脂肪细胞增大的结果，当引起体重增加的原因去除后，脂肪细胞缩小，体重恢复。不可逆性体重增加是脂肪细胞数目增加与体积增大的结果，体重恢复困难。

【临床表现】

肥胖症可见于任何年龄、性别。多有进食过多和（或）运动不足病史。常有肥胖家族史。轻度肥胖症多无症状，中至重度肥胖症可引起气急、关节痛、肌肉酸痛、体力活动减少以及焦虑、抑郁等。肥胖是多种疾病的基础疾病，常与血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，引起代谢综合征。肥胖症还可伴随或并发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胆囊疾病、高尿酸血症和痛风、骨关节病、静脉血栓、生育功能受损（女性出现多囊卵巢综合征），以及某些肿瘤（女性乳腺癌、子宫内膜癌，男性前列腺癌、结肠和直肠癌等）发病率增高等，且麻醉或手术并发症增多。严重肥胖症病人可出现自卑、抑郁等精神问题，社会适应不良。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

详细询问病史，包括个人饮食、生活习惯、体力活动、病程、家族史、引起肥胖的用药史、有无心理障碍等，引起继发性肥胖疾病史如皮质醇增多症、甲状腺功能减退症等。并发症和伴发病须进行相应检查，如糖尿病或糖耐量异常、血脂异常、高血压、冠心病、痛风、胆石症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及代谢综合征等。

肥胖程度评估最常采用人体测量学指标（体重指数、腰围等）。目前尚无关于肥胖症的统一诊断标准，有以下指标可供参考：

1.体重指数（body mass index，BMI）  测量身体肥胖程度，BMI（kg/m²）=体重（kg）/［身高（m）］²。BMI 18.5～23.9为正常，24.0～27.9为超重，身28.0为肥胖。BMI不能准确地描述体内脂肪的分布情况，不能区分脂肪和肌肉的含量，肌肉发达的人往往容易被误判。

2.理想体重  理想体重（kg）=身高（cm）-105或IBW（kg）=［身高（cm）-100］×0.9（男性）或×0.85（女性）。理想体重±10%为正常，超过理想体重10.0%～19.9%为超重，超过理想体重20.0%以上为肥胖。

3.腰围  受试者站立位，双足分开25～30cm，使体重均匀分配；腰围测量髂前上棘第12肋下缘连线的中点水平。男性腰围≥85cm、女性腰围≥80cm作为中心性肥胖的切点。腰围是衡量脂肪在腹部蓄积（即中心性肥胖）程度的简单、常用指标，是WHO推荐的用于评价中心型肥胖的首选指标，与CT测量的内脏脂肪含量有显著相关性。

4.腰/臀比（waist/hip ratio，WHR）  臀围测量环绕臀部的骨盆最突出点的周径。WHO建议WHR男性＞0.9，女性＞0.85诊断为中心性肥胖。但腰/臀比相近的个体体重可以相差很大，该指标和腹部内脏脂肪堆积的相关性低于腰围。

5.CT或MRI  计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，是评估体内脂肪分布最准确的方法，但不作为常规检查。

6.其他方法  身体密度测量法、生物电阻抗测定法、双能X线（DEXA）吸收法测定体脂总量等。

（二）鉴别诊断

根据原发病的临床表现和实验室检查特点进行鉴别诊断。药物引起继发性肥胖有服用抗精神病药、糖皮质激素等用药史。

1.库欣综合征  向心性肥胖，常有满月脸、水牛背，内脏脂肪明显增加而四肢相对较瘦，血皮质醇增高。

2.下丘脑性肥胖  脂肪分布以面、颈部及躯干部显著，皮肤细嫩，手指尖细，常伴有智力减退、性腺发育不良、尿崩症、甲状腺及肾上腺皮质功能不全等，头颅CT或MRI及内分泌功能测定有助于明确诊断。

3.原发性甲状腺功能减退  常伴基础代谢率明显降低，体重增加多为中度，多有黏液性水肿。甲状腺功能测定可鉴别。

4.多囊卵巢综合征  除肥胖外，常有多毛，毛发呈男性化分布，月经稀少或闭经。B超可见多囊卵巢，实验室检查有LH/FSH＞3。

5.Laurence-Moon-Biedl综合征  常染色体隐性遗传病，婴儿期出现症状体征，肥胖、智力低下、视网膜色素变性、多指（趾）或并指（趾）畸形、生殖器发育不良。

6.Prader-Willi综合征  染色体15qll.2-q12缺失所致。生长发育迟缓，身材矮小，手足小，智力低下。婴儿期喂养困难，语言发育差。儿童期因食欲旺盛和嗜睡导致肥胖。双额径窄，杏仁样眼睛，外眼角上斜，斜视。上唇薄，齿裂异常，小下颌，耳畸形。性腺发育不良，性功能减退，男性隐睾。

【治疗】

治疗的主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。制定个体化减肥目标极为重要，强调以饮食、运动等行为治疗为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症针对病因进行治疗，各种并发症及伴发病给予相应处理。

（一）治疗性生活方式改变

1.医学营养治疗  营养治疗是肥胖的最基本治疗方法。对于轻度和中度肥胖可以取得一定疗效。营养治疗主要是限制病人摄入的热量，使摄入热量小于消耗。关键是限制糖和脂肪的摄入量，同时供给充足的营养素，如必需氨基酸、维生素、矿物质等。尤其应注意足量蛋白质供给，以减少减重造成的蛋白质丢失。

首先要确定合适的热量摄入，每日所需总热量=理想体重（kg）×每千克体重所需热量（kcal/kg）（表7-25-1）。

表7-25-1  成人每日热量供给量表（kcal/kg）

其次，需确定适当的营养素分配比例，分配原则是蛋白质占总热量的15%～20%，脂肪占＜30%，碳水化合物占50%～55%。蛋白质应以优质蛋白为主（≥50%），如蛋、奶、肉、鱼及大豆蛋白质；摄入足够新鲜蔬菜（400～500g/d）和水果（100～200g/d）；避免油煎食品、方便食品、快餐、巧克力和零食等；适当增加膳食纤维、非吸收食物及无热量液体以满足饱腹感。

常用的减重膳食主要包括限制热量平衡膳食（calorie restrict diet，CRD）、低热量膳食（low calorie diet，LCD）、极低热量膳食（very-low calorie diet，VLCD）、高蛋白质膳食（high protein diet，HPD）及轻断食膳食（intermittent fasting）等。

限制热量平衡膳食在限制能量摄入的同时保证基本营养需求，结构应具有合理的营养素分配比例。CRD有3种方法：①在目标摄入量基础上按一定比例递减（减少30%～50%）；②在目标摄入量基础上每日减少500kcal；③每日热量供给1000～1500kcal。该方法适用于所有需要体重控制者。

低热量膳食也称作限制热量饮食，在满足蛋白质、维生素、矿物质、膳食纤维和水的基础上，适量减少脂肪和碳水化合物的摄取，成人每日摄入热量不低于lOOOkcal。极低热量膳食指每日摄入400～8OOkcal热量，主要来自蛋白质，脂肪和碳水化合物摄入受到严格限制。该方法不适合妊娠期和哺乳期妇女及生长发育期的青少年。

高蛋白质膳食，每日蛋白质摄入量占总热量的20%～30%或1.5～2.0g/kg。该方法有助于改善单纯性肥胖伴血脂异常，适用于单纯性肥胖病人。

轻断食膳食指1周内5天正常饮食、其他2天（非连续）摄取平日热量的1/4（女性500kcal/d，男性6001kcal/d）的饮食模式，也称间歇式断食5：2模式。该方法适用于伴有糖尿病、高脂血症、高血压的肥胖病人，不适用于存在低血糖风险，低血压和体质弱的病人，长期使用可能导致营养不良或酮症。

2.体力活动和体育运动  与医学营养治疗相结合并长期坚持，可以预防肥胖或使肥胖病人体重减轻。必须进行教育并给予指导，运动方式和运动量应适合病人具体情况，注意循序渐进，有心血管并发症和肺功能不好的病人必须更为慎重，根据实际情况制订个体化运动处方。

（二）药物治疗

药物治疗的适应证为：①食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；②合并高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝；③合并负重关节疼痛；④肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；⑤BMI≥24有上述合并症情况，或BMI≥28不论是否有合并症，经过3～6个月单纯控制饮食和增加活动量处理仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑用药物辅助治疗。下列情况不宜应用减重药物：①儿童；②孕妇、哺乳期妇女；③对该类药物有不良反应者；④正在服用其他选择性血清素再摄取抑制剂。

1.肠道脂肪酶抑制剂  奥利司他（orlistat）是胃肠道胰脂肪酶、胃脂肪酶抑制剂，减少脂肪的吸收。治疗早期有轻度消化系统副作用如肠胃胀气、大便次数增多和脂肪便等，可影响脂溶性维生素吸收，已有引起严重肝损害的报道，应引起警惕。推荐剂量为120mg，每天3次，餐前服。

2.兼有减重作用的降糖药物  二甲双胍促进组织摄取葡萄糖和增加胰岛素的敏感性，有一定的减重作用，但尚未获批用于肥胖症的治疗，对伴有糖尿病和多囊卵巢综合征的病人有效。可给予0.5g，每日3次，其不良反应主要是胃肠道反应，乳酸性酸中毒较少见。GLP-1受体激动剂［如利拉鲁肽(liraglutide)］可通过抑制食欲、减少胃排空、促进白色脂肪棕色化发挥减重作用。利拉鲁肽推荐3.0mg皮下注射，每日1次。

（三）外科治疗

外科治疗的方法有吸脂术、切脂术和各种减少食物吸收的手术。后者包括胃转流术、空肠回肠分流术、垂直袖状胃切除术、胃束带术与胃囊术等，仅用于重度肥胖、减重失败而又有严重并发症病人。外科治疗显著降低严重肥胖病人的心血管死亡和全因死亡率。外科治疗可引起营养不良、贫血、消化道狭窄等，需严格把握适应证。

手术适应证：①出现与单纯脂肪过剩相关的疾病，如2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。②腰围男性≥90cm，女性≥80cm。③连续5年以上体重稳定增加，BMI≥32。④年龄16～65岁。⑤经非手术治疗疗效不佳或不能耐受者。⑥无酒精或药物依赖性，无严重的精神障碍、智力障碍。⑦充分知情同意，能积极配合术后随访。有上述①～③之一者，同时具备④～⑦情况的，可考虑行外科手术治疗。

【预防】

肥胖症的发生与遗传及环境有关，环境因素的可变性为预防肥胖提供了可能性。应做好宣传教育工作，鼓励人们采取健康的生活方式，尽可能使体重维持在正常范围内。应早期发现有肥胖趋势的个体，并对个别高危个体进行个体化指导。预防肥胖应从儿童时期开始，尤其是加强对青少年的健康教育。