第十章 甲状腺功能亢进症

甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分为甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型（表7-10-1）。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因包括弥漫性毒性甲状腺肿（Graves disease）、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease）等。本章主要讨论Graves病。非甲状腺功能亢进类型包括破坏性甲状腺毒症和服用外源性甲状腺激素。由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。该组疾病甲状腺的功能并不亢进。根据甲状腺功能亢进的程度，还可以分为临床甲亢（clinical hyperthyroidism）和亚临床甲亢（subclinical hyperthyroidism）。我国临床甲亢的患病率为0.8%，其中80%以上是由Graves病引起的。

表7-10-1  甲状腺毒症的常见原因

【病因和发病机制】

1825年，英格兰医生Parry首次报告；1835年，爱尔兰内科医生Graves再次报告本病；1840年德国医生Basedow再次报告本病。国际上多称本病为Graves病，欧洲大陆称此病为Basedow病。

Graves病（简称GD）是器官特异性自身免疫病之一。它与自身免疫性甲状腺炎、Graves眼病同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）。AITD的共同自身免疫特征包括：①血清存在针对甲状腺的自身抗体，包括过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb），甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和TSH受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）甲状腺内不同程度的淋巴细胞浸润；③循环和甲状腺存在针对甲状腺抗原的T细胞；④伴发1型糖尿病、Addison病、系统性红斑狼疮等自身免疫病。

Graves病的特征性自身抗体是TRAb。其中包括甲状腺刺激性抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）、甲状腺刺激阻断性抗体（thyroid stimulating blocking antibody，TSBAb）。TSAb是Graves病甲亢的致病抗体，存在于90%以上的病人。TSAb与TSH竞争性地结合于TSH受体（TSHR）α亚单位，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺滤泡上皮细胞增生，产生过量的甲状腺激素。TSH对TSHR的刺激受到下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈调节，保持甲状腺激素产生的平衡。但是TSAb对TSHR的刺激没有这种调节机制，所以出现甲状腺功能亢进症。TSBAb的作用与TSAb相反，它阻断TSH与TSHR的结合，引起甲状腺功能减退症。Graves病两个抗体的滴度可以相互变化，占优势的抗体决定其甲状腺功能。甲状腺自身抗体的临床意义见表7-10-2。

表7-10-2  甲状腺自身抗体的临床意义

TSH受体（TSHR）是G-蛋白偶联受体家族的一种，由744个氨基酸组成，分子量为84kDa。基因位于14q31区。TSHR是一个跨膜糖蛋白，分为α亚单位（细胞膜外段）、β亚单位（细胞内段）和连接肽（跨细胞膜段）。TSHR分子裂解，α亚单位A进入循环形成GD的抗原多肽。在机体免疫耐受机制破坏后，TSHRa亚单位刺激B细胞产生TRAb。

Graves病有显著的遗传倾向。发病一致率单卵孪生子是30%～35%，双卵孪生子是2%～5%，说明本病受到遗传、环境和表观遗传等多种因素的影响。外部因素包括感染、碘摄入量和环境毒素；内部因素包括HLA、CTLA4、PTPN22、CD40、IL-2R、FCRL3、Tg和TSHR等基因多态性以及应激、妊娠、性别、染色体失活偏移等。

GD病人的甲状腺呈不同程度的弥漫性肿大。甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状，滤泡腔内的胶质减少或消失，滤泡间可见不同程度的与淋巴组织生发中心相关的淋巴细胞浸润。这些淋巴细胞以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。

【临床表现】

1.临床表现  临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和病人年龄等因素相关。症状主要有：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少。可伴发周期性瘫痪（亚洲、青壮年男性多见）和近端肌肉进行性无力、萎缩，后者称为甲亢性肌病，以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。Graves病有1%伴发重症肌无力。

2.体征  GD大多数病人有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性，质地中等（病史较久或食用含碘食物较多者可坚韧），无压痛。甲状腺上、下极可以触及震颤，闻及血管杂音。也有少数的病例甲状腺不肿大，特别是老年病人；结节性甲状腺肿伴甲亢可触及结节性肿大的甲状腺；甲状腺自主性高功能腺瘤可扪及孤立结节。心血管系统表现有心率增快、心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心房颤动、脉压增大等。少数病例下肢胫骨前皮肤可见黏液性水肿。

3.眼部表现  眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性突眼即Graves眼病。单纯性突眼包括下述表现：眼球轻度突出。眼裂增宽，瞬目减少。浸润性突眼眼球明显突出，超过眼球突度参考值上限的3mm以上（中国人群突眼度女性16mm；男性18.6mm）。

【特殊的临床表现和类型】

1.Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）  GO又称甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）或浸润性突眼，25%～50%的GD病人伴有不同程度的GO。与GD不同，GO多见于男性。单眼受累的病例占GO的10%～20%。甲亢与突眼发生顺序的关系是：43%两者同时发生，44%甲亢先于突眼发生。5%的GO病人以眼病为主，称为甲状腺功能正常型GO（euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO）。EGO病人可能存在亚临床甲亢和TRAb等甲状腺自身抗体阳性。

GO的病理基础是眶后淋巴细胞浸润，眶后成纤维细胞分泌大量黏多糖和糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）在组织沉积，透明质酸增多，导致眼外肌和脂肪肿胀损伤，引起突眼。IGF-1、IFN-γ、IL-1等细胞因子参与这个炎症发生。眼外肌组织可见淋巴细胞浸润，主要是T细胞。目前较为被接受的是“共同抗原”学说，即TSH受体是GD和GO的共同抗原。有证据表明，眶后的成纤维细胞和脂肪细胞表面存在TSH受体。大多数GO病人存在高滴度的TRAb。到目前为止，尚无法证实存在针对眶后组织的特异性自身抗体。

病人自诉有眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降，查体见眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定（图7-10-1）。眼睑闭合不全、角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。GO的临床病情评估标准见表7-10-3。GO临床活动程度（clinical assessment score，CAS）评估标准见表7-10-4。CAS≥3分即判断GO活动。

表7-10-3  Graves眼病病情评估

注：CAS＞3分即为GO活动

资料来源：美国甲状腺学会（ATA）/美国内分泌医师学会（AACE）.甲亢和其他原因甲状腺毒症处理指南.Thyroid，2011，

2.胫前黏液性水肿（pretibial myxedema）  腔前黏液性水肿也称为Graves皮肤病变。见于少数GD病人，白种人中多见。多发生在胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，边界清楚，直径5～30mm，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化，后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样（图7-10-2）。病理可见肌肉组织肿胀，原因是细胞外基质的黏多糖堆积。后者是由成纤维细胞在细胞因子刺激下分泌的。肌肉纤维破坏，淋巴细胞片状浸润，主要是T细胞。TRAb可能参与这个炎症过程。

3.甲状腺危象（thyroid crisis）  过去也称为甲亢危象，是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因与甲状腺激素大量进入循环有关。多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的病人。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。临床表现有：高热或过高热，大汗，心动过速（>140次/分），烦躁，焦虑不安，谵妄，恶心，呕吐，腹泻，严重病人可有心衰、休克及昏迷等。本症的诊断主要依靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。本症的死亡率在20%以上。

4.甲状腺毒症心脏病（thyrotoxic heart disease）  甲状腺毒症对心脏有3个作用：①增强心脏β受体对儿茶酚胺的敏感性；②直接作用于心肌收缩蛋白，增强心肌的正性肌力作用；③继发于甲状腺激素导致的外周血管扩张，阻力下降，心脏输出量代偿性增加。上述作用导致心动过速、心脏排出量增加、心房颤动和心力衰竭。心力衰竭分为两种类型：一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力衰竭，主要发生在年轻甲亢病人；此类心力衰竭非心脏泵衰竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型心力衰竭”；甲亢控制，心力衰竭可以恢复。另一类是诱发和加重已有或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，多发生在老年病人。此类心力衰竭是心脏泵衰竭。本病的心律失常多是室上性的。心房颤动发生在2%～20%甲亢病人。不能解释的心房颤动有15%是由本病引起的，也是影响心脏功能的因素之一。本病病人发生心力衰竭时，30%～50%与心房颤动并存。甲状腺毒症纠正后，心房颤动可以消失。

5.淡漠型甲亢（apathetic hyperthyroidism）  多见于老年病人。起病隐袭，高代谢症状不典型，眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、头晕、晕厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动、肌肉震颤和肌病等体征，70%病人无甲状腺肿大。临床上病人常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。

6.T₃型甲状腺毒症  T₃型甲状腺毒症（T3 thyrotoxicosis）是由于甲状腺功能亢进时产生T₃和T₄的比例失调，T₃产生量显著多于T₄所致。发生的机制尚不清楚。Graves病、毒性结节性甲状腺肿和自主高功能性腺瘤都可以发生T₃型甲亢。碘缺乏地区甲亢的12%为T₃型甲亢。老年人多见。实验室检查TT₄、FT₄正常，TT₃、FT₃升高，TSH减低，¹³¹I摄取率增加。

7.妊娠期一过性甲状腺毒症  妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）是由于高浓度绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激甲状腺TSH受体所致。在妊娠7～11周发病，14～18周缓解。临床常伴有妊娠剧吐。无甲状腺肿，无眼征，血清HCG浓度升高，病程自限。

【实验室和其他检查】

1.促甲状腺激素（TSH）  血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标。血清TSH测定技术经历了放射免疫法（RIA）、免疫放射法（IRMA）后，目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH（sTSH，检测限达到0.005mU/L）。sTSH成为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时的TSH通常<0.1mU/L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能，因为后者甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。传统的¹³¹I摄取率和TRH刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。

2.血清总甲状腺素（TT₄）  该指标稳定、重复性好，是诊断甲亢的主要指标之一。T₄全部由甲状腺产生，每天产生80～100μg。血清中99.96%的T₄以与蛋白结合的形式存在，其中80%～90%与TBG结合。TT₄测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。例如妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，导致TT₄增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致TT₄减低。伴有其他严重疾病时，外周T₄向T₃转换被抑制，所以仅表现为T₄增高，临床称为T₄型甲状腺毒症（T₄thyrotoxicosis）。服用胺碘酮引起碘致甲亢和大剂量普萘洛尔也可以出现这种情况。

3.血清总三碘甲腺原氨酸（TT₃）  血清中20%的T₃由甲状腺产生，80%在外周组织由T₄转换而来。大多数甲亢时血清TT₃与TT4同时升高。TT₃增高可以先于TT₄出现。T₃型甲状腺毒症时仅有TT₃增高，常见于老年病人。

4.血清游离甲状腺激素  包括游离甲状腺素（FT₄）、游离三碘甲腺原氨酸（FT₃）。游离甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT₄仅占TT₄的0.025%，FT₃仅占TT₃的0.35%，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的主要指标。但因血中FT₄、FT₃含量甚微，测定的稳定性不如TT₄、TT₃。

5.¹³¹I摄取率  诊断甲亢的传统方法，目前已经被sTSH测定所代替。¹³¹I摄取率正常值（盖革计数管测定）为3小时5%～25%，24小时20%～45%，高峰在24小时出现。甲亢时¹³¹I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移，在3～6小时出现。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症血清甲状腺激素水平增高，同时¹³¹I摄取率也增高。但是甲状腺炎症所致甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎）虽然血清甲状腺激素水平增高（炎症破坏甲状腺滤泡所致），但是¹³¹I摄取率减低，因为甲状腺细胞被炎症损伤，减少摄碘的能力。

6.TSH受体抗体（TRAb）  又称为TSH结合抑制免疫球蛋白（TSH-binding inhibition immunoglobulin，TBII）。TRAb的测定原理是病人血清的TRAb与反应体系中标记的竞争物TSH竞争抑制。第三代测试方法的竞争物已经由标记的针对TSHR的单克隆抗体替代，特异性和敏感性都显著提高。因此TRAb已经成为诊断GD的第一线指标，未治疗的GD病人的阳性率达到98%。需要指出的是，TRAb中包括刺激性抗体（thyroid-stimulation antibody，TSAb）和抑制性抗体（thyroid-stimulation blocking antibody，TSBAb）。TRAb阳性仅能反映有针对TSH受体抗体存在，不能反映这种抗体的功能。TSAb阳性反映TRAb是刺激性的，TSBAb则反映TRAb是阻断性的。但是这两种功能性抗体测定条件复杂，难以在临床常规使用。

7.甲状腺刺激抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）  与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且产生了对甲状腺细胞的刺激功能。测定原理：目前反应体系中的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞），测定指标是细胞培养液中的cAMP水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺苷酸环化酶-cAMP途径产生生物学效应，即cAMP水平增加。85%～100%的GD新诊断病人TSAb阳性，TSAb的活性平均在200%～300%。

8.彩色多普勒（color flow doppler，CFD）  甲状腺血流的半定量测定。甲亢引起的甲状腺毒症血流信号增强呈片状分布，可以区别于甲状腺炎症破坏引起甲状腺毒症的影像，代替了甲状腺同位素扫描的作用。

9.电子计算机X线体层显像（CT）和磁共振显像（MRI）  眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼（见图7-10-1），评估眼外肌受累的情况。

10.甲状腺放射性核素扫描  主要用于甲亢的鉴别诊断。例如甲状腺自主高功能腺瘤，肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外的甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。

【诊断】

诊断的程序包括：①甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH、TT₄、FT₄、TT₃、FT₃的水平；②确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺的功能亢进；③确定甲亢的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。

1.甲亢的诊断  ①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大；③血清甲状腺激素水平增高、TSH减低。具备以上3项时诊断即可成立。应当注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年病人；少数病人无甲状腺肿大；T₃型甲亢仅有血清TT₃增高。T₄型甲亢仅有血清TT₄增高。

2.GD的诊断  ①甲亢诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿；⑤TRAb、TPOAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项为诊断辅助条件。

【鉴别诊断】

1.甲状腺毒症原因的鉴别  主要是甲亢所致的甲状腺毒症与破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎）的鉴别。两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高。而病史、甲状腺体征、彩色多普勒超声和¹³¹I摄取率是主要的鉴别手段（详见本篇第十二章）。

2.甲亢的原因鉴别  GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80%、10%和5%。伴浸润性突眼、TRAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤的诊断主要依靠放射性核素扫描和甲状腺B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强；结节性毒性甲状腺肿者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布；甲状腺自主高功能腺瘤则仅在肿瘤区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。甲状腺B超可以发现结节和肿瘤。

【治疗】

目前尚不能针对GD进行病因治疗。3种疗法被普遍采用，即抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）、放射碘和手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成激素，放射碘和手术则是通过破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的产生。美国治疗GD首选¹³¹I治疗，占59.7%。欧洲、日本和我国则首选ATD药物。

（一）抗甲状腺药物（ATD）

ATD是硫代酰胺类化合物（thioamides），包括硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶等；咪唑类包括甲巯咪唑（methimazole，MMI，他巴唑）和卡比马唑（carbimazole，甲亢平）等。它们的作用机制是抑制碘的有机化和甲状腺酪氨酸偶联，减少甲状腺激素的合成。但是对甲状腺内已经合成的激素没有抑制作用。ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有40%左右，复发率高达50%～60%。ATD也用于手术和¹³¹I治疗前的准备阶段。我国普遍使用MMI和PTU。MMI血浆半衰期6小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为1.5小时，它具有在外周组织抑制T₄转换为T₃的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。两药比较，倾向于优先选择MMI，因为PTU的肝毒性明显，被美国FDA推荐为第二线药物。有两种情况优先选择PTU，妊娠期（1～3个月）甲亢和甲状腺危象。因为PTU致畸的危险小于MMI。ATD都可以穿过胎盘进入胎儿，抑制胎儿甲状腺激素的产生。

1.适应证  ①轻、中度病情；②甲状腺轻、中度肿大；③孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；④手术前和¹³¹I治疗前的准备；⑤手术后复发且不适宜¹³¹I治疗者；⑥中至重度活动的GO病人。

2.剂量与疗程  ①治疗期：MMI 10～30mg/d，每天1次口服；或者PTU每次50～150mg，每天2～3次口服。病情严重者可以加大剂量。甲状腺内储存的甲状腺激素需要4～6周排空，循环内T₄的半衰期也在7天以上，所以甲亢症状控制需要4～8周时间。治疗期每4周监测甲状腺功能1次。②维持期：当血清甲状腺激素达到正常后减量。MMI维持剂量5～10mg/d，每天1次口服或者PTU每次50～100mg，每天2～3次口服。维持12～18个月。维持期每2个月监测甲状腺功能1次。ATD治疗期间不主张联用左甲状腺素（L-T4）。

3.治疗效果  ATD治疗甲亢缓解的定义是：停药1年，血清TSH和甲状腺激素正常。ATD的最佳停药指标是甲状腺功能正常和TRAb阴性。甲亢复发的因素包括男性、吸烟、甲状腺显著肿大、TRAb持续高滴度、甲状腺血流丰富等。ATD治疗的复发率约为50%，75%在停药后的3个月内复发。复发可以选择¹³¹I或者手术治疗。

4.药物副作用  ①粒细胞缺乏症：发生率约为0.7%。除了定期检查外周血白细胞计数，监测病人的发热、咽痛临床症状尤为重要，因为粒细胞缺乏症可以在数天内发生。中性粒细胞＜1.5×10⁹/L时应当停药。也不应当换用另外一种ATD，因为它们之间存在交叉反应。由于甲亢也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致还是ATD所致，区别的办法是定期观察白细胞计数的变化。②皮疹：发生率约为5%。轻度皮疹可以给予抗组胺药，或者换用另外一种ATD。发生严重皮疹反应者需要停药，不能换用其他ATD，选择¹³¹I或者手术治疗。③中毒性肝病：甲亢本身可以引起轻度的肝功能异常，需要与ATD的肝毒性副作用鉴别。PTU和MMI引起的药物性肝炎患病率分别为2.7%和0.4%。有30%服用PTU的病人转氨酶升高，其中4%病人的转氨酶可以高达正常上限的3倍。2010年美国FDA提出了PTU引起的致命性暴发性肝坏死的警告。PTU和MMI所致肝衰竭的发生率分别为0.048%和0.026%。PTU的肝毒性通常是损伤肝细胞，MMI的肝毒性作用则是胆汁淤积，肝细胞损伤较少见，主要发生在大剂量和老年病人。所以，ATD治疗前后需要监测肝功能，但肝损伤仍难以预测。④血管炎：PTU可以诱发抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性的小血管炎，其特点是随着用药时间延长，发生率增加，特别是亚洲病人多见。⑤MMI和PTU致胎儿皮肤发育不良（aplasia cutis）等畸形发生率为2%～4%。最近的大样本报告显示妊娠6周之内不服用ATD可以防止这类畸形的发生。

（二）放射碘

¹³¹I治疗甲亢的目的是破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素产生。治疗机制是¹³¹I被甲状腺摄取后释放出β射线，破坏甲状腺组织细胞。β射线在组织内的射程仅有2mm，不会累及毗邻组织。¹³¹I治疗甲亢已有60年的历史，该方法简单、经济，治愈率高，致畸和致癌副作用尚无定论。

1.适应证  ①甲状腺肿大Ⅱ度以上；②对ATD过敏；③ATD治疗或者手术治疗后复发；④甲亢合并心脏病；⑤甲亢伴白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少；⑥甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；⑦拒绝手术治疗或者有手术禁忌证；⑧浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度GO可单用¹³¹I治疗甲亢，对活动期病人，可以加用糖皮质激素。妊娠和哺乳期禁止放射碘治疗。

2.剂量  确定¹³¹I剂量的方法有两种。①计算剂量法：口服剂量（MBq）=甲状腺质量（g）×每克甲状腺需要的治疗剂量×甲状腺24小时摄碘率。通常每克甲状腺组织需要的治疗剂量范围是2.59～4.44MBq。②估计剂量法：较小的甲状腺质量（＜30g）185MBq，中等质量甲状腺（30～50g）370MBq（10mCi），较大质量甲状腺（＞50g）555MBq（10～15mCi）。国内单次给予的总剂量多选择＜185MBq（5mCi），而美国单次给予的总剂量达到370～555MBq（10～15mCi），其理由是儿童和青年病人接受小剂量的¹³¹I辐射反而导致甲状腺癌发生率增加。目前不倾向计算剂量法。治疗前ATD的治疗要停药1周，特别对于选择小剂量力治疗的病人，因为ATD可能减少¹³¹I对甲状腺的治疗作用。

3.治疗效果   ¹³¹I治疗甲亢的治愈率达到85%以上。甲状腺功能减退症是¹³¹I治疗难以避免的结果。甲减的发生率每年5%左右，10年达到40%～70%。治疗后2～4周症状减轻，甲状腺缩小；6～12周甲状腺功能恢复至正常。未治愈者6个月后进行第二次治疗。第二次治疗采取首次1.5倍的剂量。¹³¹I冶疗后要定期监测甲状腺功能，每4周一次，尽早发现甲减，及时给予甲状腺素替代治疗，这种替代是终身性服药。

4.并发症  ①放射性甲状腺炎：发生在放射碘治疗后的7～10天。严重者可给予阿司匹林或糖皮质激素治疗。②诱发甲状腺危象，主要发生在未控制的甲亢重症病人。③加重活动性GO。对于活动性GO在治疗前1个月给予泼尼松0.4～0.5mg/kg治疗，¹³¹I治疗后3～4个月逐渐减量。

（三）手术治疗

1.适应证  ①甲状腺肿大显著（>80g），有压迫症状；②中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；③胸骨后甲状腺肿；④细针穿刺细胞学（FNAC）证实甲状腺癌或者怀疑恶变；⑤ATD治疗无效或者过敏的妊娠病人，手术需要在妊娠T2期（4～6个月）施行。

2.禁忌证  ①合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；②妊娠T1期（1～3个月）和T3期（7～9个月）。T1和T3期手术可以出现流产和麻醉剂致畸副作用。

3.手术术式  通常采取甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。复发率为8%。甲状腺全切复发率为0%。主要并发症是手术损伤导致永久性甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤。有经验的医生操作时发生率为<2%，缺乏经验的医生操作时发生率可达10%～15%。

（四）其他治疗

1.碘剂  减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄入会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢病人应当食用无碘食盐，忌用含碘药物和含碘造影剂。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。

2.β受体阻断剂  作用机制是：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织T₄向T₃的转化，主要在ATD治疗初期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次10～40mg，每6～8小时1次。2～6周内停用。

（五）甲状腺危象的治疗

①针对诱因治疗。②抗甲状腺药物PTU500～1000mg首次口服或者经胃管注入，以后每次250mg、每4小时口服1次。其作用机制是抑制甲状腺激素合成和抑制外周组织T₄向T₃转换。③碘剂：复方碘溶液（SSPI）每次5滴（0.25ml或者250mg）、每6小时一次。服用PTU 1小时后开始服用。一般使用3～7天。其作用机制是抑制甲状腺激素释放。④β受体阻断剂：普萘洛尔60～80mg/d、每4小时一次；其作用机制是阻断甲状腺激素对心脏的刺激作用和抑制外周组织T₄向T₃转换。⑤糖皮质激素：氢化可的松300mg首次静滴，以后每次100mg，每8小时一次。其作用机制是防止和纠正肾上腺皮质功能减退。⑥在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。⑧其他支持治疗。

（六）Graves眼病（GO）的治疗

①一般治疗：高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂，可减轻眼部水肿。注意眼睛保护，可戴有色眼镜。夜间使用1%甲基纤维素眼药水，白天使用人工泪液。睡眠时眼睑不能闭合者可使用盐水纱布或眼罩保护角膜。②活动性GO给予泼尼松40～80mg/d，每天2次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量至2.5～10mg/d。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。目前针对中重度、活动性GO推荐的糖皮质激素静脉给药方案：甲泼尼龙共12周，累积剂量为4.5g；每周一次0.5g缓慢注射，连用6周；随后进入第二阶段，每周0.25g，连续6周。对于更严重的活动性中重度GO，大剂量方案是前6周每次0.75g，后6周每次0.5g（累积剂量7.5g）。但需要注意该药的肝毒性，已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害的报道。③球后外照射：球后外照射与糖皮质激素联合使用可以增加疗效。严重病例或不能耐受大剂量糖皮质激素时采用本疗法。一般不单独使用。④治疗GO时甲亢的处理：加重GO的危险因素包括吸烟、T₃>5nmol/L（325ng/dl）、活动期持续超过3个月、TSAb>50%、甲亢治疗后发生甲减。轻度活动性GO时，治疗甲亢可以选择ATD、¹³¹I和手术任何一种方法。但是当伴有上述的危险因素之一者或者选择¹³¹I治疗时，需要同时使用糖皮质激素，预防GO加重。泼尼松0.4～0.5mg/（kg•d），持续1个月，后两个月逐渐减量；中重度活动性GO治疗甲亢时可以选择MMI或者手术治疗，同时给予糖皮质激素治疗；非活动性GO治疗甲亢时可以选择ATD、¹³¹I和手术任何一种方法，不需要加用糖皮质激素。采取ATD治疗甲亢时需要定期监测甲状腺功能，及时调整药物剂量，尽量避免发生药物性甲减。⑤眶减压手术：如果糖皮质激素和球后外照射无效，角膜感染或溃疡、压迫导致的视网膜和视神经改变可能导致失明时，需要行眶减压手术。⑥吸烟可以加重本病，应当戒烟。

（七）妊娠期甲亢的治疗

1.怀孕时机  甲亢对妊娠的负面影响主要是流产、早产、妊娠相关高血压、低体重儿、宫内生长限制、死胎、甲状腺危象、心力衰竭等。如果病人甲亢未控制，建议不要怀孕。如果病人正在接受ATD治疗，血清TT₃、TT₄达到正常范围，停用ATD后3个月可以怀孕。

2.胎儿畸形  ATD可致胎儿皮肤发育不良、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐突出等。如果可能，怀孕和妊娠T1期不要服用ATD。如果妊娠T1期确实需要ATD治疗，优先选择PTU。妊娠T₂和T₃期选择MMI。

3.胎儿甲减  ATD可以通过胎盘抑制胎儿的甲状腺功能，所以应当尽可能减低ATD的剂量。母体血清FT₄是主要的监测指标和调整药物剂量的依据，每个月测定一次，使血清FT₄维持在稍高于非妊娠成人参考值上限。TSH—般不作为监测指标。

4.新生儿甲亢  母体TRAb可以穿过胎盘进入胎儿循环，引起胎儿或者新生儿甲亢。妊娠期诊断为GD或者怀孕前诊断为GD者，需要监测妊娠18～22周和30～34周的TRAb。TRAb>5U/L，或者超过参考值的3倍与新生儿甲亢发生相关。

5.哺乳期的ATD治疗  产后Graves病复发使用ATD治疗，需要考虑婴儿的哺乳问题，因为MMI和PTU均可经乳汁分泌。推荐MMI 20mg/d，这个剂量不会影响后代的甲状腺功能。ATD应在哺乳后服用，服药后3小时再行哺乳。