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浆细胞病（plasma cell dyscrasia）系指克隆性浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻链或重链片段为其特征。
本组疾病包括：多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。
本章主要介绍多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达到2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
【病因和发病机制】
病因不明。遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞增殖和耐药的发生。
【临床表现】
1.骨骼损害 骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血 贫血为本病的另一常见表现。因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害 蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的原因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症 食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等，主要由广泛的溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染 正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。
6.高黏滞综合征 头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。血清中M蛋白增多，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7.出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包裹在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响凝血因子的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
8.淀粉样变性 少数病人可发生淀粉样变性，常见舌体、腮腺肿大，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。心肌淀粉样变性严重时可猝死。
9.神经系统损害 肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。脊髓压迫是较为严重的神经受损表现。MM的神经损害的病因包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性、单克隆轻链和（或）其片段的沉积等。
10.髓外浸润 以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，因骨髓瘤细胞的局部浸润和淀粉样变性所致。肝脾大一般为轻度。淋巴结肿大者较为少见。其他组织，如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道和中枢神经系统也可受累。瘤细胞也可以侵犯口腔及呼吸道等软组织。MM病人可以在诊断时即合并髓外浆细胞瘤，也可以在MM的治疗过程中，随着疾病的进展而出现。
【实验室和其他检查】
（一）血象
多为正常细胞正色素性贫血。血片中红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少。晚期可见大量浆细胞。血小板计数多数正常，有时可减少。
（二）骨髓
骨髓中浆细胞异常增生，并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现，核内可见核仁1～4个，并可见双核或多核浆细胞。
（三）血M蛋白鉴定
血清中出现M蛋白是本病的突出特点。血清蛋白电泳可见一染色浓而密集、单峰突起的M蛋扫，正常免疫球蛋白减少。进行M蛋白免疫分型时常常做以下检测：①血清蛋白电泳；②免疫球蛋白定量；③血清总蛋白、白蛋白定量检测；④轻链定量，轻链k/λ比值；⑤血清免疫固定电泳；⑥血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链的比值。
（四）尿液检查
尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。24小时尿轻链、尿免疫固定电泳的检测。约半数病人尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，或为K链，或为λ链，分子量小，可在尿中大量排出。
（五）血液学检查
1.血钙、磷、碱性磯酸酶测定 因骨质破坏，出现髙钙血症。晚期肾功能不全时血磷可升高。本病主要为溶骨性改变，血清碱性磷酸酶正常或轻度增高。
2.血清β2-微球蛋白 β2-微球蛋白与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。在肾功能不全时会使病人β2-微球蛋白增高得更加显著。
3.血清总蛋白、白蛋白 约95%病人血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白减少与预后密切相关。
4.C反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH） CRP可反映疾病的严重程度。LDH与肿瘤细胞活动有关，反映肿瘤负荷。
5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN） 伴肾功能减退时可以升高。
（六）细胞遗传学
荧光原位杂交（FISH）可发现90%以上MM病人存在细胞遗传学异常。目前已明确一些与预后有关的染色体改变如del（13）、亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示预后差。
（七）影像学检查
骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止静脉肾孟造影。有骨痛但X线上未见异常的病人，可做CT、MRI或PET/CT检查。
【诊断标准、分型、分期与鉴别诊断】
（一）诊断标准
1.有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）诊断标准（表6-11-1） 需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项。
表6-11-1 活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准
1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤 2.血清和（或）尿出现单克隆M蛋白 3.骨髓瘤引起的相关表现 （1）靶器官损害表现（CRAB） 1）[C]校正血清钙＞2.75mmol/L• 2）[R]肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌野＞177（µmol/L） 3）[A]贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L） 4）[B]溶骨性破坏，通过影像学检査（X线片、CT或PET/CT）显示1处或多处溶骨性病变 （2）无靶器官损害表琴，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM） 1）[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60% 2）[U]受累/非受累血清游离轻链比≥100 3）[M]MRI检査出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏 |
注：•校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025x血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L）
2.无症状性骨髓瘤诊断标准（表6-11-2） 需满足第3条，加上第1条和（或）第2条。
表6-11-2 无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准
1.血清单克隆M蛋白≥30g/L或24h尿轻链≥0.5g 2.骨髓单克隆浆细胞比例10%～60% 3.无相关器官及组织的损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现，及淀粉样变性） |
（二）分型
根据异常増殖的免疫球蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。每一种又根据轻链类型分为к型和λ型。
（三）分期
按照传统的Dune-Salmon（DS）分期体系（表6-11-3）和国际分期体系及修订的国际分期体系（R-ISS）（表6-11-4）进行分期。
表6-11-3 Durie-Salmon分期体系
分期 | 分期标准 |
Ⅰ期 | 满足以下所有条件： 1.血红蛋白＞100g/L； 2.血清钙≤2.65mmol/L（ll.5mg/dl）； 3.骨骼X线片：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤； 4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低：1）IgG＜50g/L；2）IgA＜30g/L；3）本周蛋白＜4g/24h |
Ⅱ期 | 不符合Ⅰ和Ⅲ期的所有病人 |
Ⅲ期 | 满足以下1个或多个条件： 1.血红蛋白＜85g/L； 2.血清钙＞2.65mmol/L（ll.5mg/dl）； 3.骨骼检査中溶骨病变大于3处； 4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率髙：1）IgG＞70g/L；2）IgA＞50g/L；3）本周蛋白＞12g/24h |
亚型 | |
A亚型 | 肾功能正常，肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177µmol/L（2.Omg/dl） |
B亚型 | 肾功能不全，肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177µmol/L（2.Omg/dl） |
表6-11-4 国际分期体系（ISS）及修订的国际分期体系（R-ISS）
分期 | ISS的标准 | R-ISS的标准 |
Ⅰ | 血清β2-微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L | ISSⅠ期和非细胞遗传学髙危同时LDH水平正常 |
Ⅱ | 介于Ⅰ期和Ⅲ期之间 | 介于R-ISSⅠ期和Ⅲ期之间 |
Ⅲ | 血清β2-微球蛋白≥5.5mg/L | ISSⅢ期同时细胞遗传学髙危·或者LDH水平高于正常 |
注：·细胞遗传学髙危指间期荧光原位杂交检出del（17p），t（4；14），t（14；16）
（四）鉴别诊断
MM须与下列疾病鉴别。
1.反应性浆细胞増多症 可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。
2.意义未明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS） 血清和（或）尿液中出现M蛋白，骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到MM诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。
3.华氏巨球蛋白血症（WM） 血清和（或）尿液中出现单克隆IgM，骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润。FISH常无t（ll；14）等IgH易位，分子生物学检测常常有MYD88 L265P突变。
4.AL型淀粉样变性 又称原发性系统性轻链型淀粉样变性，是单克隆轻链变性、沉积造成的组织和器官的损伤。活检组织刚果红染色阳性。
5.引起骨痛和骨质破坏的疾病 如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升髙。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。
【治疗】
（一）治疗原则
1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。无症状骨髓瘤暂不推荐治疗。
2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物，避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物。
（二）治疗
有症状骨髓瘤的治疗：
1.诱导治疗 病人的年龄（原则上或65岁）、体能及共存疾病状况决定其HSCT条件的适合性。移植候选病人诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集。初始治疗可选下述方案：
•硼替佐米/地塞米松（VD）
•来那度胺/地塞米松（RD）
•来那度胺/硼替佐米/地塞米松（VRD）
•硼替佐米/多柔比星/地塞米松（PAD）
•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）
•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）
•沙利度胺/多柔比星/地塞米松（TAD）
•沙利度胺/地塞米松（TD）
•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）
•长春新碱/多柔比星/地塞米松（VAD）
不适合移植病人的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：
•美法仑/泼尼松/硼替佐米(VMP)
•美法仑/泼尼松/沙利度胺(MPT)
•美法仑/泼尼松/来那度胺(MPR）
•来那度胺/低剂量地塞米松(Rd)
•美法仑/泼尼松(MP)
2.自体造血干细胞移植(auto-HSCT) 肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。
3.巩固治疗 为进一步提高疗效及反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或auto-HSCT后获最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。
4.维持治疗 可选用硼替佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合糖皮质激素。
5.异基因造血干细胞移植 年轻、高危、复发难治病人可考虑allo-HSCT。
6.支持治疗
（1）骨病的治疗：口服或静脉使用二膦酸盐，包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。二膦酸盐适用于所有有症状的MM病人。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量放疗(10～30Gy)可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫。
（2）高钙血症：水化、碱化、利尿，如病人尿量正常，则日补液2000～3000ml，保持尿量＞1500ml/d。使用二膦酸盐、糖皮质激素和(或)降钙素。
（3）肾功能不全：水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体抗炎药和静脉造影剂；长期使用二膦酸盐需监测肾功能。
（4）贫血：可考虑使用EPO治疗。
（5）感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应预防卡氏肺孢子虫病和真菌感染。
（6）凝血/血栓：对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的病人，建议预防性抗凝治疗。
（7）高黏滞血症：有症状者可行血浆置换。
【预后】
MM自然病程具有高度异质性，生存期差别较大，中位生存期3～4年，有些病人可存活10年以上。影响预后的因素有：年龄、CRP水平、血清LDH水平、骨髓浆细胞浸润程度、肾功能、ISS及R-ISS分期及细胞遗传学异常等。
