第二节 非霍奇金淋巴瘤

NHL是一组具有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤，易发生早期远处扩散。WHO新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,2008年提出了淋巴组织肿瘤分型新方案，该方案既考虑了形态学特点，也反映了应用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等新技术对淋巴瘤的新认识和确定的新病种，该方案包含了各种淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，2016年版分类中增加了一些新类型、对某些种类更名、细胞起源分类等（表6-10-2）。比如，增加了“高级别B细胞淋巴瘤”，该种淋巴瘤包括两类： ①高级别B细胞淋巴瘤，非特指型：该型取代了 2008年版的“介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤（BCLU）”的概念，特点是MYC、BCL2和（或）SCL6重排阴性；②指伴有MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤：即通常所说的“双重打击淋巴瘤”，如BCLU伴以上基因重排也归至该类。

表6-10-2  淋巴组织肿瘤WHO（2016）分型

*表示与2008 WHO分类的不同之处；NOS指“非特指型”

以下是WHO(2016)分型方案中较常见的淋巴瘤亚型：

1.弥漫性大巳细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)  是NHL中最常见的一种类型，占35%～40%。多数为原发DLBCL，也可以由惰性淋巴瘤进展或转化而来。 2016年版WHO分型根据细胞起源，把DLBCL进一步分为生发中心型与活化细胞型。

经过以蒽环类药物为基础的化疗，有超过70%的DLBCL获得缓解，但最终只有50%～60%的病人获得长期无病生存。近年来，应用新的药物，如抗CD20单克隆抗体，或对预后不良的病人给予强化疗，明显改善了这类病人的预后。

2.边缘区淋巴瘤(marginalzonelymphoma，MZL)  边缘区指淋巴滤泡及滤泡外套之间的结构，从此部位发生的淋巴瘤系B细胞来源，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。按累及部位不同，可分为3种亚型：①结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤(MALT)：是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤，可有t(11；18)，进一步可分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤；②脾B细胞边缘区淋巴瘤：临床表现为贫血和脾大，淋巴细胞增多，伴或不伴绒毛状淋巴细胞；③淋巴结边缘区淋巴瘤：是发生在淋巴结边缘区的淋巴瘤，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤”

3.滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)  系生发中心淋巴瘤，为B细胞来源，CDlO⁺，bcl-6⁺，bc1-2⁺，伴1(14；18)。多见老年发病，常有脾和骨髓累及，属于“惰性淋巴瘤”，化疗反应好，但不能治愈，病程长，反复复发或转成侵袭性。

4.套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)  来源于滤泡外套CD5⁺的B细胞，其特征性标志是细胞遗传学t(ll；14)(ql3；q32)异常导致Cyclin D1核内高表达。临床上老年男性多见，占NHL的6%～8%。本型发展迅速，中位存活期2～3年，属侵袭性淋巴瘤，化疗完全缓解率较低。

5.Burkitt淋巴瘤泊血病(Burkitt lymphoma/leukemia，BL)  由形态一致的小无裂细胞组成。细胞大小介于大淋巴细胞和小淋巴细胞，胞浆有空泡，核仁圆，侵犯血液和骨髓时即为ALL L₃型。CD20⁺，CD22⁺，CD5^-。t(8；14)与MFC基因重排有诊断意义，增生极快，是严重的侵袭性NHL。在流行区儿童多见，颌骨累及是其特点；在非流行区，病变主要累及回肠末端和腹部脏器。2016年版WHO Burkitt淋巴瘤新增加“伴llq异常的Burkitt样淋巴瘤”这一变型。Burkitt淋巴瘤几乎所有的病例均有MFC基因重排。而这一变型无MFC重排并且有llq异常，过表达PAFAH1B2。该变型主要发生于儿童及年轻成年人，主要表现为结内病变，形态学及免疫表型与经典Burkitt淋巴瘤类似。

6.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)  是一种侵袭性T细胞淋巴瘤，占NHL的2%。好发于老年人，临床表现为发热，淋巴结肿大，Coombs试验阳性，伴多株高免疫球蛋白血症。预后较差，传统化疗和大剂量化疗加HSCT等治疗方法对于AITL预后改善的价值有限。

7.间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)  属于侵袭性NHL，占NHL的2%～7%。好发于儿童。瘤细胞形态大小不一，可类似R-S细胞，有时可与HL混淆。细胞呈CD30⁺，常有t(2；5)染色体异常，ALK基因阳性。免疫表型可为T细胞型，临床发展迅速。

8.外周T细胞淋巴瘤(非特指型)(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)  是指起源于成熟的(胸腺后)T细胞和NK细胞的一组异质性较大的恶性肿瘤。在中国，PTCL发病例数占NHL的25%～30%，显著高于欧美国家的10%～15%。呈侵袭性，预后不良。

9.蕈样肉芽肿/Sezary综合征(mycosis fungoides/Sezary syndrome，MF/SS)   常见为蕈样肉芽肿，侵及末梢血液者称为Sezary综合征。临床属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3⁺、CD4⁺、CD8^-。

【临床表现】

无痛性进行性的淋巴结肿大或局部肿块是淋巴瘤共同的临床表现，NHL具有以下特点：①全身性。淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，故淋巴瘤可发生在身体的任何部位。其中淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。常伴全身症状。②多样性。组织器官不同，受压迫或浸润的范围和程度不同，引起的症状也不同。③随年龄增长而发病增多，男较女为多；除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。④NHL对各器官的压迫和浸润较HL多见，常以高热或各器官、系统症状为主要临床表现：咽淋巴环病变可有吞咽困难、鼻塞、鼻出血及颌下淋巴结肿大。胸部以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或胸腔积液，可致咳嗽、胸闷、气促、肺不张及上腔静脉压迫综合征等。累及胃肠道的部位以回肠为多，其次为胃，临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块，常因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。肝大、黄疸仅见于较晚期病例，原发于脾的NHL较少见。腹膜后淋巴结肿大可压迫输尿管，引起肾盂积水。肾损害主要为肾肿大、高血压、肾功能不全及肾病综合征。中枢神经系统病变累及脑膜、脊髓为主。硬膜外肿块可导致脊髓压迫症。骨骼损害以胸椎、腰椎最常见。表现为骨痛，腰椎或胸椎破坏，脊髓压迫症等。约20%的NHL病人在晚期累及骨髓，发展成淋巴瘤白血病。皮肤受累表现为肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。

【实验室检查和特殊检查】

（一）血液和骨髓检查

NHL白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对或相对增多。部分病人的骨髓涂片中可找到淋巴瘤细胞。晚期发生淋巴瘤细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。

（二）化验检查

疾病活动期有血沉增速，血清LDH升高提示预后不良。如血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示累及骨骼。B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单株IgM，中枢神经系统累及时脑脊液中蛋白升高。

（三）影像学检查

诊断淋巴瘤不可缺少的影像学检查包括B超、CT、MRI及PET/CT。

1.浅表淋巴结的检查  B超检查和放射性核素显像，可以发现体检时触诊的遗漏。

2.纵隔与肺的检查  胸部摄片可了解纵隔增宽、肺门增大、胸腔积液及肺部病灶等情况，胸部CT可确定纵隔与肺门淋巴结肿大。

3.腹腔、盆腔淋巴结的检查  CT是腹部检査的首选方法，CT阴性而临床上怀疑淋巴结肿大时，可考虑做下肢淋巴造影。B超检查的准确性不及CT，重复性差，受肠气干扰较严重，但在无CT设备时仍不失为一种较好的检查方法。

4.肝、脾的检查  CT、B超、放射性核素显像及MRI只能査出单发或多发结节，对弥漫性浸润或粟粒样小病灶难以发现。一般认为有两种以上影像学诊断同时显示实质性占位病变时，才能确定肝、脾受累。

5.正电子发射计算机体层显像CT（PET/CT）  可以显示淋巴瘤病灶及部位。是一种根据生化影像来进行肿瘤定性定位的诊断方法。目前已把PET/CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。

（四）病理学检查

选取较大的淋巴结，完整地取出，避免挤压，切开后在玻片上作淋巴结印片，然后置固定液中。淋巴结印片Wright染色后做细胞病理形态学检查，固定的淋巴结经切片和HE染色后做组织病理学检查。深部淋巴结可依靠B超或CT引导下穿刺活检，做细胞病理形态学检查。对切片进行免疫组化染色及FISH检测进一步确定淋巴瘤亚型。

免疫酶标和流式细胞仪测定淋巴瘤细胞的分化抗原，对NHL的细胞表型分析，可为淋巴瘤进一步分型诊断提供依据。细胞分裂中期的染色体显带检查对NHL某些类型的亚型诊断有帮助。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

进行性、无痛性淋巴结肿大者，应做淋巴结印片及病理切片或淋巴结穿刺物涂片检査。疑皮肤淋巴瘤时可做皮肤活检及印片。伴有血细胞数量异常、血清碱性磷酸酶增高或有骨骼病变时，可做骨髓活检和涂片寻找R-S细胞或NHL细胞，了解骨髓受累的情况。根据组织病理学检查结果，作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断。应采用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学技术，按WHO（2016）的淋巴组织肿瘤分型标准（表6-10-2）分型。

（二）分期诊断

根据组织病理学作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断后，还需根据淋巴瘤的分布范围，按照Ann Arbor（1971年）提出的HL临床分期方案进行分期。

（三）鉴别诊断

1.与其他淋巴结肿大疾病相区别  局部淋巴结肿大需排除淋巴结炎和恶性肿瘤转移。结核性淋巴结炎多局限于颈的两侧，可彼此融合，与周围组织粘连，晚期由于软化、溃破而形成窦道。

2.以发热为主要表现的淋巴瘤  与结核病、败血症、结缔组织病、坏死性淋巴结炎和嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症等鉴别。

3.结外淋巴瘤  与相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。

4.R-S细胞  对HL的病理组织学诊断有重要价值，但近年报道R-S细胞可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病及其他恶性肿瘤。因此在缺乏HL的其他组织学改变时，单独见到R-S细胞不能确诊HL。

【治疗】

NHL多中心发生的倾向使其临床分期的价值和扩大照射的治疗作用不如HL，决定了其治疗策略应以化疗为主。

（一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗

1.情性淋巴瘤  B细胞惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤等。T细胞惰性淋巴瘤指覃样肉芽肿/Sezary综合征。惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解。Ⅰ期和Ⅱ期放疗或化疗后存活可达10年，部分病人有自发性肿瘤消退，故主张观察和等待的姑息治疗原则。如病情有所进展，可用苯丁酸氮芥或环磷酰胺口服单药治疗。

Ⅲ期和Ⅳ期病人化疗后虽会多次复发，但中位生存时间也可达10年，联合化疗可用COP方案或CHOP方案(表6-10-3)。进展不能控制者可试用FC(氟达拉滨、环磷酰胺)方案。

表6-10-3非霍奇金淋巴瘤的常用联合化疗方案

注：药物剂量仅供参考，需按具体情况酌情增减

2.侵袭性淋巴瘤  B细胞侵袭性淋巴瘤包括原始B淋巴细胞淋巴瘤、原始免疫细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤等。T细胞侵袭性淋巴瘤包括原始T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和周围性T细胞淋巴瘤等。

侵袭性淋巴瘤不论分期均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及者，可行局部放疗扩大照射(25Gy)作为化疗的补充。

CHOP方案(表6-10-3)为侵袭性NHL的标准治疗方案。CHOP方案每2～3周为1疗程，4个疗程不能缓解，应改变化疗方案。完全缓解后巩固2个疗程，但化疗不应少于6个疗程。长期维持治疗并无益处。本方案的5年无病生存率(PFS)达41%～80%。

R-CHOP方案，即化疗前加用利妥昔单抗(375mg/m²)，可获得更好的疗效，是DLBCL治疗的经典方案。近10年随访结果表明，8xR-CHOP使DLBCL病人的总生存时间延长达4.9年。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月内即会死亡，应采用强烈的化疗方案予以治疗。大剂量环磷酰胺组成的化疗方案对Burkitt淋巴瘤有治愈作用，应考虑使用。新药组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，是一全新作用机制的综合靶向抗肿瘤药物，其首个适应证为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，病人临床获益率50%以上，生存期明显延长。HDAC抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，已证实对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移具有抑制作用和抗肿瘤血管生成作用。

3.新药  免疫调节剂来那度胺联合化疗；西达本胺（chidamide）为HDAC抑制剂，治疗T细胞淋巴瘤；伊布替尼（ibrutinib）是BTK抑制剂，治疗MCL及CLL。

全身广泛播散的淋巴瘤有白血病倾向或已转化成白血病的病人，可试用治疗淋巴细胞白血病的化疗方案，如VDLP方案（见本篇第九章）。

难治复发者的挽救方案：可选择ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、DHAP（地塞米松、卡柏、髙剂量阿糖胞苷）、MINE（异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）、HyperCVAD/MTX-Ara-C等方案进行挽救治疗。

（二）生物治疗

1.单克隆抗体  NHL大部分为B细胞性，90%表达CD20。HL的淋巴细胞为主型也高密度表达CD20。凡CD20阳性的B细胞淋巴瘤，均可用CD20单抗（利妥昔单抗）治疗。每一周期化疗前应用可明显提高惰性或侵袭性B细胞淋巴瘤的完全缓解率及无病生存时间。B细胞淋巴瘤在HSCT前用利妥昔单抗做体内净化，可以提高移植治疗的疗效。

2.干扰素  对覃样肉芽肿等有部分缓解作用。

3.抗Hp的药物  胃MALT淋巴瘤经抗HP治疗后部分病人症状改善，淋巴瘤消失。

4.CAR-T（chimeric antigen receptor T-Cell）细胞免疫治疗  即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗复发性难治B细胞淋巴瘤取得疗效。

（三）HSCT

55岁以下、重要脏器功能正常、缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤、4个CHOP方案能使淋巴结缩小超过3/4者，可行大剂量联合化疗后进行自体或allo-HSCT，以期最大限度地杀灭肿瘤细胞，取得较长期缓解和无病存活。

自体外周血干细胞移植用于淋巴瘤治疗时，移植物受淋巴瘤细胞污染的机会小，造血功能恢复快，并适用于骨髓受累或经过盆腔照射的病人。

（四）手术治疗

合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行脾切除术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。

【预后】

淋巴瘤的治疗已取得了很大进步，HL已成为化疗可治愈的肿瘤之一。

HLⅠ期与Ⅱ期5年生存率在90%以上，Ⅳ期为31.9%；有全身症状者较无全身症状者差；儿童及老年人的预后一般比中青年差；女性治疗的预后较男性好。

1993年ShiPP等提出了NHL的国际预后指数（international prognostic index，IPI），将预后分为低危、低中危、高中危、高危4类（表6-10-4）。年龄大于60岁、分期为Ⅲ期或Ⅳ期、结外病变1处以上、需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDH升高是5个预后不良的IPI，可根据病例具有的IPI数来判断NHL的预后。

表6-10-4  非霍奇金淋巴瘤的预后