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慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia,CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）融合基因。病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase or blast crisis, BP/BC ）。
【临床表现和实验室检查】
CML在我国年发病率为（0.39～0.99）/10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45～50 岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血 象异常或脾大而被确诊。
（一）慢性期（CP）
CP—般持续1～4年。病人有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。
1.血象 白细胞数明显增高，常超过20xl09/L，可达lOOxlO9/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（I+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸性、嗜碱性 粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP ） 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复， 疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。
3.骨髓象 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。
4.细胞遗传学及分子生物学检查 95%以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；qll）。9号染色体长臂上原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210。具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph 染色体阴性。
5.血液生化检查 血清及尿中尿酸浓度增高。血清LDH增高。
（二）加速期（AP）
AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物包括酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）无效；外周血或骨髓原始细胞≥10% ；外周血嗜碱性粒细胞＞20% ；不明原因的血小板进行性减少或增加；Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂[i（17q）]等。
（三）急变期（BC）
为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数个月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。
【诊断与鉴别诊断】
凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于1% AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。
1.其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。
2.类白血病反应 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。
3.骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30x109/L。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及融合基因阴性。病人可存在基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
【治疗】
CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。
CMLCP的治疗如下。
（一）高白细胞血症紧急处理
见本章第二节，需合用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。
（二）分子靶向治疗
第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM治疗CML病人完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（overall survival，OS）可达84%。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关，随意减停药物容易产生激酶区的突变，发生继发性耐药。第二代TKI如尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib）治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，逐渐成为CML一线治疗方案的可选药物。TKI治疗期间可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。在开始TKI治疗后的第3个月，6个月，12个月，18个月进行疗效监测，对判定为治疗失败的病人需进行激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及病人对药物的反应更换TKI或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。CML治疗反应定义详见表6-9-5。
（三）干扰素
干扰素（interferon-α，IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300万～500万U/(m2•d)，皮下或肌内注射，每周3～7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)合用，Ara-C常用剂量10～20mg/(m2·d)，每个月连用10天。CCyR率约13%，但有效者10年生存率可达70%，约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可弓跑極到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。
（四）其他药物治疗
1.羟基脲(hydroxyurea，HU) 细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞计数即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20x109/L左右时，剂量减半。降至10xl09/L时，改为小剂量(0.5～lg/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及用于髙白细胞淤滞时的降白细胞处理。
2.其他药物 包括Ara-C、高三尖杉酯碱(homoharringtonin HHT)、砷剂、白消安等。
（五）异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)
Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
进展期CML的治疗如下。
AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL激酶区的突变。AP病人，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI(甲磺酸伊马替尼600～800mg/d或尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d)使病人回到CP，立即行allo-HSCT治疗。BC病人，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使病人回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行单倍型相合亲缘供体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加移植物抗白血病效应。移植后复发可以用供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗以求再缓解。
进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，TKI可以改善移植预后。有报道TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS达59%。
除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。
【预后】
TKI出现前，CMLCP病人中位生存期为39～47个月，3～5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10～20年。影响CML预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。TKI应用以来，生存期显著延长。
