免费问诊 
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，是一种良性克隆性疾病。临床表现以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓形成和骨髓衰竭。典型病人有特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。发病高峰年龄在20～40岁，国内男性多于女性。
【病因和发病机制】
本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinosital glycan class A, PIGA）基因突变所致。PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyli- nosital，GPI）锚所必需的。异常的造血干细胞及其所有子代细胞（红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板）GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59,是PNH发生血管内溶血的基础。
PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。此外，PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度。PNH Ⅲ型细胞为完全缺失；Ⅱ型细胞部 分缺失；Ⅰ型细胞表达正常。病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。
PNH具有血栓形成倾向，机制尚未明确，可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关。
【临床表现】
1.贫血 可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血；若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重。
2.血红蛋白尿 晨起血红蛋白尿是本病典型表现，约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等；轻者仅为尿隐血试验阳性。睡眠后溶血加重的机制尚未阐明，可能与睡眠中血液酸化有关。此外，感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血红蛋白尿。
3.血细胞减少的表现 PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少。中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，如支气管、肺、泌尿系统感染等。血小板减少可有出血倾向，严重出血为本病死因之一。
4.血栓形成 病人有血栓形成倾向，约1/3病人并发静脉血栓形成，常发生于不同寻常的部位。肝静脉最常见，引起Budd-Chiari综合征，为PNH最常见的死亡原因。其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等，并引起相应临床表现。动脉栓塞少见。我国病人血栓形成相对少见，发生率为3%～11%，以肢体浅静脉为主，内脏血栓少见。
5.平滑肌功能障碍 腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状，可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮（NO）耗竭致平滑肌功能障碍有关。
【实验室检査】
（一）血象
贫血常呈正细胞或大细胞性，也可出现小细胞低色素性贫血；网织红细胞增多，但不如其他HA明显；粒细胞通常减少；血小板多为中到重度减少。约半数病人全血细胞减少。血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。
（二）骨髓象
骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。
（三）血管内溶血检查
见本章第一节。
（四）诊断性试验
针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。
1.流式细胞术检测CD55和CD59 粒细胞、单核细胞、红细胞膜上的CD55和CD59表达下降。
2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体 嗜水气单胞菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合GPI锚链蛋白。通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（fluorescent aerolysin，FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞。目前FLAER—般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。
3.特异性血清学试验 酸溶血试验（Ham试验）、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。
【诊断与鉴别诊断】
临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。
1.酸化血清溶血试验（Ham试验）、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。
（1）两项以上阳性。
（2）一项阳性但是具备下列条件：①两次以上阳性。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血性疾病。
2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞＞10%（5%～10%为可疑），或FLAER阴性细胞＞1%。
本病需与自身免疫性HA（尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征）、骨髓增生异常综合征及AA等鉴别。
【PNH分类（国际PNH工作组）】
1.经典型PNH 该类病人有典型的溶血和血栓形成。
2.合并其他骨髓衰竭性疾病 如AA或MDS。
3.亚临床型PNH 病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。
【治疗】
（一）支持对症治疗
1.输血 必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。
2.雄激素 可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成。
3.铁剂 如有缺铁证据，小剂量（常规量的1/3～1/10）铁剂治疗，如有溶血应停用。
（二）控制溶血发作
1.糖皮质激素 对部分病人有效。可给予泼尼松0.25～lmg/（kg•d），为避免长期应用的副作用，应酌情短周期应用。
2.碳酸氢钠 口服或静脉滴注5%碳酸氢钠，碱化血液、尿液。
3.抗氧化药物 对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E，效果并不肯定。
4.抗补体单克隆抗体 Eculizumab是人源化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。可显著减轻血管内溶血，减少血栓形成，延长生存期。推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。应用前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，该药虽能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能性。
（三）血栓形成的防治
对于发生血栓者应给予抗凝治疗。对是否采取预防性抗凝治疗尚无定论。
（四）异基因造血干细胞移植
仍是目前唯一可能治愈本病的方法。但PNH并非恶性病，且移植有一定风险，应严格掌握适应证。
【预后】
PNH病人中位生存期10～15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可转变成AA外，少数病人转化为MDS或急性白血病，预后不良。
