第四章 巨幼细胞贫血

叶酸或维生素B₁₂（Vit B₁₂）缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯Vit B₁₂缺乏性贫血、叶酸和Vit B₁₂同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或Vit B₁₂摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成（恶性贫血）；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。

【流行病学】

该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B₁₂缺乏或有内因子抗体者多见。

【病因和发病机制】

（一）叶酸代谢及缺乏的原因

1.叶酸代谢和生理作用  叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200µg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用还原为二氢叶酸（FH₂）和四氢叶酸（FH₄），后者再转变为有生理活性的N⁵-甲基四氢叶酸（N⁵-FH₄），经门静脉入肝。其中一部分N⁵-FH₄经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N⁵-FH₄与白蛋白结合后转运到组织细胞（经叶酸受体）。在细胞内，经Vit B₁₂依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N⁵-FH₄转变为FH₄，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基（一CH₃）、甲烯基（一CH₂—）和甲酰基（一CHO）等；另一方面，FH₄经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5～20mg，近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5µg。

2.叶酸缺乏的原因  ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400～600µg，生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的病人，叶酸的需要都会增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等）影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH₄转移酶、N⁵，N¹⁰-甲烯基FH₄还原酶、FH₂还原酶和亚氨甲基转移酶）可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

（二）Vit B₁₂代谢及缺乏的原因

1.Vit B₁₂代谢和生理作用  Vit B_l2在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需Vit B_l2lµg，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的Vit B₁₂与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B₁₂复合物（R-B₁₂）。R-B₁₂进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B_l2又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor，IF）结合形成IF-B₁₂复合物。IF保护Vit B₁₂不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B₁₂受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B₁₂的储存量为2～5mg，其中50%～90%在肝。Vit B₁₂主要经粪便、尿排出体外。

2.Vit B₁₂缺乏的原因

（1）摄入减少：完全素食者因摄入减少导致Vit B₁₂缺乏，正常时，每天有5～10µg的VitB₁₂随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的Vit B₁₂，故素食者一般经过10～15年才会发展为Vit B₁₂缺乏。

（2）吸收障碍：这是Vit B₁₂缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或Vit B₁₂吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖消耗Vit B₁₂。

（3）利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏引起Vit B₁₂输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。

（三）发病机制

叶酸的各种活性形式，包括N⁵-甲基FH₄和N⁵，N¹⁰-甲烯基FH₄作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B₁₂缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N⁵-FH₄提供甲基。因此，N⁵-FH₄转化为甲基FH₄障碍，继而引起N⁵，N¹⁰-甲烯基FH₄合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP和DNA合成障碍。Vit B₁₂缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B₁₂依赖性酶（L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。

药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。

【临床表现】

1.血液系统表现  起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄疸。

2.消化系统表现  口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。

3.抻经系统表现和精神症状  对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑朦征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。Vit B₁₂缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

【实验室检查】

1.血象  呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞。

2.骨髓象  增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变（胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”）；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。

3.血清Vit B₁₂、叶酸及红细胞叶酸含量测定  血清Vit B_l2低于74pmol/L（100ng/ml）（Vit B₁₂缺乏）。血清叶酸低于6.8nmol/L（3ng/ml），红细胞叶酸低于227nmol/L（100ng/ml）（叶酸缺乏）。

4.其他  ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的Vit B₁₂吸收情况）阳性（恶性贫血）尿高半胱氨酸24小时排泄量增加（Vit B₁₂缺乏）：③血清间接胆红素可稍增高。

【诊断】

①有叶酸、Vit B₁₂缺乏的病因及临床表现；②外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多；③骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现；④血清叶酸和（或）Vit B₁₂水平降低；⑤试验性治疗有效。叶酸或Vit B₁₂治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B₁₂缺乏。

【鉴别诊断】

1.造血系统肿瘤性疾病  如急性髓系细胞白血病M₆型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、Vit B₁₂水平不低且补之无效。

2.有红细胞自身抗体的疾病  如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数病人尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、Vit B₁₂缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

3.合并高黏滞血症的贫血  如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”（成串状），血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。

4.非造血系统疾病  甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。

【治疗】

（一）原发病的治疗

有原发病（如胃肠道疾病、自身免疫病等）的MA，应积极治疗原发病；用药后继发的MA，应酌情停药。

（二）补充缺乏的营养物质

1.叶酸缺乏  口服叶酸，每次5～10mg，每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有Vit B₁₂缺乏，则需同时注射Vit B₁₂，否则可加重神经系统损伤。

2.Vit B₁₂缺乏  肌注Vit B₁₂，每次500吨，每周2次；无Vit B₁₂吸收障碍者可口服Vit B₁₂片剂500µg，每日1次，直至血象恢复正常；若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血病人，治疗维持终身。

【预防】

纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或Vit B₁₂预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的病人，应同时补充叶酸和Vit B₁₂。

【预后】

多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。