第五节 ANCA相关血管炎

ANCA相关血管炎是一组以血清中能够检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但也可有中、小动脉受累。包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。

【病因和发病机制】

遗传因素、感染，尤其是细菌感染与发病关系密切；在发病机制中，除ANCA抗体外，感染对血管壁的直接损害也起了很重要的作用。虽然ANCA参与发病，但在受累脏器中仅有极少量或无免疫复合物沉积。

【病理】

以小血管全层炎症、坏死、伴或不伴肉芽肿形成为特点，可见纤维素样坏死和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞浸润，是诊断ANCA相关血管炎的金标准。

【临床表现】

1.全身表现  多数病人有全身症状如发热、关节痛/关节炎、肌痛、乏力、食欲减退和体重下降等。

2.皮肤、黏膜  是ANCA相关血管炎最常受累的器官之一，表现为口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡常见。

3.眼部表现  常见表现有结膜炎、角膜炎、巩膜炎、虹膜炎、眼睑炎，眼底检查可以见到视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成，少数病人可以出现复视、视力下降；一些病人会出现明显的突眼。

4.耳鼻咽喉  喉软骨和气管软骨受累可以出现声嘶、喘鸣、吸气性呼吸困难；耳软骨受累可出现耳廓红、肿、热、痛；鼻软骨受累可以导致鞍鼻；耳部受累以中耳炎、神经性或传导性听力丧失常见；脓血涕、脓血性鼻痂、鼻塞是鼻窦受累的主要表现，一些病人会出现嗅觉减退或丧失。

5.呼吸系统  持续的咳嗽、咳痰、咯血，严重者会出现呼吸困难和喘鸣；一些病人会出现支气管哮喘的表现；肺部影像学上可以见到浸润影、多发结节、空洞形成和间质病变。

6.神经系统  神经系统是最常累及的器官之一，以外周神经受累多见，其中多发性单神经炎是最常见的外周神经系统病变；中枢神经系统受累可表现为头痛、器官性意识模糊、抽搐、脑卒中、脑脊髓炎等。

7.肾脏  血尿、蛋白尿、高血压常见，一些病人血肌酐升高，部分病人会出现急进性肾衰竭。

8.心脏  心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜关闭不全；冠脉受累者可以出现心绞痛、心肌梗死。

9.腹部  腹痛、血性腹泻、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎表现是血管炎腹部受累的常见表现，少数病人还可以出现急性胰腺炎。

【实验室检查】

贫血、白细胞、血小板计数升高等非特异表现常见；蛋白尿、血尿、红细胞管型也是常见异常；血沉、C反应蛋白升高者常见；肾功能损害者血肌酐水平升髙；ANCA阳性是这组血管炎最突出的实验室检查特征。

【诊断与鉴别诊断】

对于这组系统性血管炎目前尚无统一的分类诊断标准，需要结合临床表现、血清ANCA检查、特征性的病理改变与影像学检查综合作出诊断。需与感染、其他系统性结缔组织病和恶性肿瘤相鉴别；尤其要警惕恶性肿瘤和一些感染会模拟ANCA相关血管炎的临床表现。

【治疗原则】

ANCA相关血管炎的治疗分为诱导缓解与维持缓解二个阶段。糖皮质激素是一线治疗药物。诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素联合免疫抑制剂，其中最常用的为CTX，维持缓解治疗主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；近年来，针对CD20⁺B细胞的单克隆抗体利妥昔单抗，既可以用于ANCA相关血管炎的诱导治疗，也可用于维持缓解治疗，已取得一定的临床疗效；由于ANCA相关血管炎非常容易复发，因此至少需要维持治疗2年以上。总体来说，PR3-ANCA阳性病人的复发率明显高于MPO-ANCA阳性病人。

【预后】

如果不经过治疗，ANCA相关血管炎病人的预后较差。在CTX用于治疗ANCA相关血管炎之前，病人的平均生存期仅为6个月，激素联合免疫抑制剂治疗大大改善了预后。预后取决于脏器受累的部位与严重程度。

除上述ANCA相关血管炎的共同特点外，3种不同的ANCA相关血管炎还具有各自不同的一些特点：

1.显微镜下多血管炎（MPA）  平均发病年龄为50岁，男女之比为1.8：1。肾脏是MPA最常受累的脏器，见于约78%的病人，常表现为镜下血尿和红细胞管型尿、蛋白尿，不经治疗病情可急剧恶化，出现肾功能不全。57.6%的病人有神经系统受累，最常表现为外周神经受累，表现为多发性单神经炎与周围神经炎，中枢神经系统受累相对少见。约50%的病人肺部受累，病人出现咳嗽、咳痰及咯血，肺部常见表现为浸润、结节等，上呼吸道受累较少。84.6%的病人ANCA阳性，大部分为p-ANCA阳性及MPO-ANCA阳性，少部分为c-ANCA阳性。过去一直没有有关MPA的分类标准，2017年美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制定了MPA的分类标准，通过权重得分和减分来进行分类诊断（表8-9-2），总分在6分或以上者可以诊断为MPA。

表8-9-2  ACR/EULAR联合制定的MPA分类标准

2.嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）  以过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞増多、发热和肉芽肿性血管炎为特征，既往称为变应性肉芽肿性血管炎、Churg-Strauss综合征，其病理特点是坏死性小血管炎，组织中有嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿形成。本病较少见，确切患病率不详。可发生于任何年龄，平均发病年龄为44岁，男女之比为1.3：1。一般分为3个阶段：第一阶段为哮喘，临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，临床上可以没有症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，出现相应症状。在3种ANCA相关血管炎中，EGPA引起神经系统病变者最多，可表现为外周神经系统病变和中枢神经系统受累，以外周神经系统病变最常见；肺部受累仅次于神经系统，多变的肺组织浸润影伴有咳嗽、咳痰；腹部器官缺血或梗死引起腹痛、腹泻、腹部包块；肾损害通常较轻。冠状动脉受累虽不常见，却占死亡原因的50%以上。上呼吸道受累以过敏性鼻炎、鼻息肉、鼻塞最多见，可出现听力下降和耳聋。实验室检查的突出表现是外周血嗜酸性粒细胞增多，部分病人血清IgE升高，约1/3病人ANCA阳性，多为P-ANCA。X线检查和肺部CT检查可见一过性片状或结节性肺浸润或弥漫性间质病变。病变组织活检多见坏死性微小肉芽肿，常伴有嗜酸性粒细胞浸润。

成人如出现变应性鼻炎和哮喘、嗜酸性粒细胞增多及脏器受累，应考虑EGPA的诊断。1990年ACR制定的EGPA分类标准为：①哮喘；②外周血嗜酸性粒细胞增多＞10%：③单发或多发性神经病变；④游走性或一过性肺浸润；⑤鼻窦病变；⑥血管外嗜酸性粒细胞浸润。凡具备上述4条或4条以上者可诊断。应注意与PAN、白细胞破碎性血管炎、GPA、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎等鉴别。

EGPA的治疗原则同其他ANCA相关血管炎。经治疗后本病预后明显改善，5年生存率从25%上升至50%以上。近年来临床研究发现IL-5单抗可有效治疗EGPA，是一种有希望的新治疗药物。哮喘频繁发作及全身血管炎进展迅速者预后不佳。

3.肉芽肿性多血管炎（GPA）  过去称为韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG），发病率为每年0.4/10万人，任何年龄均可发病，30～50岁多见，男女比为1.6：1，早期病变有时只局限于上呼吸道某一部位，常易误诊。在3种ANCA相关血管炎中，GPA出现上呼吸道和肺部受累最常见。70%以上病人以上呼吸道受累起病，表现为鼻咽部溃疡、鼻咽部骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形。气管受累常导致气管狭窄。肺病变见于70%～80%的病人，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难，约34%的病人出现迁移性或多发性肺病变，X线检查可见中下肺野结节和浸润、空洞，亦可见胸腔积液。70%～80%的病人在病程中出现不同程度的肾脏病变，重者可出现进行性肾病变导致肾衰竭。

1990年ACR有关GPA分类诊断标准为：①鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物；②胸部X线异常：胸片示结节、固定浸润灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿（＞5个红细胞/HP）或红细胞管型；④病理：动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿炎症。有2项阳胜即可诊断GPA。

早期诊断和合理治疗已使本病的预后有了明显改观，80%的病人存活时间已超过5年。延误诊断，未经合理治疗者死亡率仍很高。