第二节 血管性血友病

血管性血友病（von Willebrand disease，vWD），亦称为von Willebrand病，是临床上常见的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWF抗原缺乏或结构异常为特点。其发病率为（1～10）/1000人。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数病人可无基础疾病。

【病因和发病机制】

vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主要生理功能是：①与FⅧ：C以非共价键结合成vWF-FⅧ：C复合物，vWF增加FⅧ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，vWF的一端与血小板膜糖蛋白Ⅰb结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮。根据vWD发病机制，vWD可分为3种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD为vWF质的缺陷。2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。

vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FⅧ：C中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。

获得性血管性血友病涉及多种发病机制。最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的破坏。

【临床表现】

出血倾向是本病的突出表现。与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：①出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术（如拔牙）后的出血也较常见；②男女均可发病，女性青春期病人可有月经过多及分娩后大出血；③出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；④自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。

【实验室检查】

1.出血筛选检查  包括全血细胞计数、APIT/PT、血浆纤维蛋白原测定。筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。

2.诊断试验  血浆vWF抗原测定（vWF：Ag），血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF：RCo）以及血浆FⅧ凝血活性（FⅧ：C）测定。有一项或一项以上诊断试验结果异常者，需进行以下分型诊断试验。

3.vWD分型诊断试验  包括：①血浆vWF多聚体分析；②瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）；③血浆vWF胶原结合试验（vWF：CB）；④血浆vWF因子Ⅷ结合活性（vWF：FⅧB）。

对有明确出血史或出血性疾病家族史病人，建议分步进行上述实验室检查，以明确vWD诊断并排除其他出血相关疾病。

【诊断与分型】

（一）诊断要点

1.有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性或隐性遗传规律。

2.有自发性出血或外伤、手术后出血增多史，并符合vWD临床表现特征。

3.血浆vWF：Ag＜30%和（或）vWF：RCo＜30%；FW：C＜30%见于2N型和3型vWD。

4.排除血友病、获得性vWD、血小板型vWD、遗传性血小板病等。

（二）鉴别诊断

本病根据vWF：Ag测定可与血友病A、B鉴别，根据血小板形态可与巨血小板综合征鉴别。

（三）分型

vWD分型诊断参见表6-16-1。

表6-16-1  血管性血友病的常见分型

【治疗】

在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。

1.去氨加压素（DDAVP）  通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。推荐剂量：0.3μg/kg，稀释于30～50ml生理盐水中，缓慢静脉注射（至少30分钟）。间隔12～24小时可重复使用，但多次使用后疗效下降。DDAVP副作用有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；对有心、脑血管疾病的老年病人慎用。

2.替代治疗  适用于出血发作或围术期的各型vWD病人，以及DDAVP治疗无效病人。选用血源性含vWF浓缩制剂或重组vWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆，存在输血相关疾病传播风险。使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。剂量标定以制剂的vWF：RCo单位数或FⅧ：C单位数为准。

3.其他治疗  抗纤溶药物：6-氨基己酸首剂4～5g，静脉滴注；后每小时lg至出血控制；24小时总量不超过24g。氨甲环酸lOmg/kg静脉滴注，每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿禁用，牙龈出血时可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。