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肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压、肾功能损害等为主要临床表现，病变通常累及双侧肾小球的常见疾病。其病因、发病机制、病理改变、病程和预后不尽相同。根据病因可分为原发性、继发性和遗传性三大类。原发性肾小球疾病系指病因不明者；继发性肾小球疾病系指继发于全身性疾病的肾小球损害，如狼疮肾炎、糖尿病肾病等；遗传性肾小球疾病为遗传基因突变所致的肾小球疾病，如Alport综合征等。
本章主要介绍原发性肾小球疾病，目前仍是我国终末期肾病最主要的病因。
【原发性肾小球疾病的分类】
原发性肾小球疾病可按临床和病理分型。
（一）临床分型
原发性肾小球疾病的临床分型是根据临床表现分为相应的临床综合征，一种综合征常包括多种不同类型的疾病或病理改变。
1.急性肾小球肾炎(acute glomerulonephritis)。
2.急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis)。
3.慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis)。
4.无症状性血尿和(或)蛋白尿(asymptomatic hematuria and/or proteinuria)。
5.肾病综合征(nephrotic syndrome)。
（二）病理分型
肾小球疾病病理分型的基本原则是依据病变的性质和病变累及的范围。根据病变累及的范围可分为局灶性(累及肾小球数＜50%)和弥漫性病变(累及肾小球数＞50%)；根据病变累及的面积分为节段性(累及血管袢面积＜50%)和球性病变(累及血管袢的面积＞50%)。
1.肾小球轻微病变(minor glomerular abnormalities) 包括微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)。
2.局灶节段性肾小球病变(focal segmental lesions) 包括局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)和局灶性肾小球肾炎(focal glomerulonephritis)。
3.弥漫性肾小球肾炎(diffuse glomerulonephritis)
（1）膜性肾病(membranous nephropathy，MN)。
（2）增生性肾炎(proliferative glomerulonephritis)：①系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)；②毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis)；③系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapillary glomerulonephritis)，包括膜增生性肾小球肾炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)I型和Ⅲ型；④致密物沉积性肾小球肾炎(densedeposit glomerulonephritis)，又称为膜增生性肾小球肾炎Ⅱ型；⑤新月体性肾小球肾炎(crescentic glomerulonephritis)。
（3）硬化性肾小球肾炎(sclerosing glomerulonephritis)。
4.未分类的肾小球肾炎(unclassified glomerulonephritis)肾小球疾病的临床和病理类型之间存在一定联系，但两者之间没有必然的对应关系，即相同的临床表现可来源于不同的病理类型，而同一病理类型又可呈现不同的临床表现。因此，肾活检是确定肾小球疾病病理类型和病变程度的必需手段，而正确的病理诊断又必须与临床密切结合。
【发病机制】
原发性肾小球疾病的发病机制尚未完全明确。多数肾小球疾病是免疫介导性炎症疾病。一般认为，免疫反应是肾小球疾病的始动机制，在此基础上炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与，最后导致肾小球损伤并产生临床症状。在肾小球疾病的慢性进展过程中也有非免疫、非炎症机制参与。此外，遗传因素在肾小球疾病的易感性、疾病的严重性和治疗反应方面起重要作用。
（一）免疫反应
包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫如循环免疫复合物（circulating immune complex，CIC）、原位免疫复合物（in situ immune complex）.以及自身抗体在肾小球疾病发病机制中的作用已得到公认；细胞免疫在某些类型肾小球疾病中的作用也得到了重视。
1.体液免疫
（1）循环免疫复合物沉积：某些外源性抗原（如致肾炎链球菌的某些成分）或内源性抗原（如DNA的降解产物）可刺激机体产生相应抗体，在血液循环中形成CIC，并在某些情况下沉积于肾小球或为肾小球所捕捉，激活相关的炎症介质而致肾小球损伤。多个抗原抗体分子形成网络样结构、单核-巨噬细胞系统吞噬功能和（或）肾小球系膜清除功能降低、补体成分或功能缺陷等原因使CIC易沉积于肾小球而致病。CIC在肾小球内的沉积主要位于系膜区和（或）内皮下。典型的肾小球疾病有急性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎等。
（2）原位免疫复合物形成：系指血液循环中游离抗体（或抗原）与肾小球固有抗原［如肾小球基底膜（GBM）抗原或足细胞的抗原］或种植于肾小球的外源性抗原（或抗体）相结合，在肾脏局部形成免疫复合物，并导致肾脏损伤。原位免疫复合物的沉积主要位于GBM上皮细胞侧。除经典的抗GBM肾炎夕卜，特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）也是一种主要由原位免疫复合物介导的疾病。肾小球足细胞上的M型磷脂酶A2受体是IMN的主要抗原，循环中抗磷脂酶A2受体特异性抗体与其相结合形成原位免疫复合物，激活补体导致足细胞损伤，导致蛋白尿。
（3）自身抗体：自身抗体如抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）可以通过与中性粒细胞、血管内皮细胞以及补体活化的相互作用引起肾小球的免疫炎症反应，导致典型的寡免疫复合物沉积性肾小球肾炎。
2.细胞免疫 细胞免疲在肾小球肾炎发病机制中的作用已为许多学者所重视。肾炎动物模型及部分人类肾小球肾炎均提供了细胞免疫的证据。急进性肾小球肾炎早期肾小球内常可发现较多的单核-巨噬细胞浸润；在微小病变型肾病，肾小球内没有体液免疫参与的证据，而主要表现为T细胞功能异常，且体外培养发现本病病人淋巴细胞可释放血管通透性因子，导致肾小球足细胞足突融合。至于细胞免疫是否直接导致肾小球肾炎还缺乏足够证据。
（二）炎症反应
免疫反应需引起炎症反应才能导致肾小球损伤及其临床症状。炎症介导系统可分成炎症细胞和炎症介质两大类，炎症细胞可产生炎症介质，炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，各种炎症介质间又相互促进或制约，形成一个十分复杂的网络关系。
1.炎症细胞 主要包括中性粒细胞、单核-巨噬细胞、致敏T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。炎症细胞可产生多种炎症介质，造成肾小球炎症病变。近年发现肾小球固有细胞（如系膜细胞、内皮细胞和足细胞）具有多种免疫球蛋白和炎症介质的受体，也能分泌多种炎症介质和细胞外基质（ECM），它们在免疫介导性肾小球炎症中并非单纯的无辜受害者，而有时是主动参与者，肾小球细胞的自分泌、旁分泌在肾小球疾病发生、发展中具有重要意义。
2.炎症介质 近年发现，一系列具有致炎作用的炎症介质在肾小球疾病发病机制中发挥了重要作用。炎症介质可通过收缩或舒张血管影响肾脏局部的血流动力学，可分别作用于肾小球及间质小管等不同细胞，通过影响细胞的增殖、自分泌和旁分泌，影响ECM的聚集和降解，从而介导炎症损伤及其硬化病变。
（三）非免疫因素
免疫介导性炎症在肾小球病致病中起主要作用和（或）起始作用，在慢性进展过程中存在着非免疫机制参与，主要包括肾小球毛细血管内高压力、蛋白尿、高脂血症等，这些因素有时成为病变持续、恶化的重要原因。肾实质损害后，剩余的健存肾单位可产生血流动力学变化，导致肾小球毛细血管内压力增高，促进肾小球硬化。此外，大量蛋白尿是肾小球病变进展的独立致病因素，高脂血症也是加重肾小球损伤的重要因素之一。
【临床表现】
1.蛋白尿 正常的肾小球滤过膜允许分子量小于2万～4万道尔顿的蛋白质顺利通过，因此，肾小球滤过的原尿中主要为小分子蛋白质（如溶菌酶、（β2-微球蛋白、轻链蛋白等），白蛋白（分子量6.9万道尔顿）及分子量更大的免疫球蛋白含量较少。经肾小球滤过的原尿中95%以上的蛋白质被近曲小管重吸收，故正常人终尿中蛋白质含量极低（＜150mg/d），其中约一半蛋白成分来自远曲小管和髓袢升支分泌的Tamm-Horsfall蛋白及尿道其他组织蛋白；另一半蛋白成分为白蛋白、免疫球蛋白、轻链、β2-微球蛋白和多种酶等血浆蛋白。正常人尿中因蛋白质含量低，临床上尿常规蛋白定性试验不能测出。当尿蛋白超过150mg/d，尿蛋白定性阳性，称为蛋白尿。若尿蛋白量＞3.5g/d，则称为大量蛋白尿。
肾小球滤过膜由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞（足细胞）所构成，滤过膜屏障作用包括：①分子屏障：肾小球滤过膜仅允许较小的蛋白质分子通过；②电荷屏障：内皮及足细胞膜含涎蛋白，而基底膜含硫酸类肝素，使肾小球滤过膜带负电荷，通过同性电荷相斥原理，阻止带负电荷的血浆蛋白（如白蛋白）滤过。上述任一屏障的损伤均可引起蛋白尿，肾小球性蛋白尿常以白蛋白为主。光镜下肾小球结构正常的微小病变型肾病病人大量蛋白尿主要为电荷屏障损伤所致；当分子屏障被破坏时，尿中还可出现除白蛋白以外更大分子的血浆蛋白，如免疫球蛋白、C3等，提示肾小球滤过膜有较严重的结构损伤。
2.血尿 离心后尿沉渣镜检每高倍视野红细胞超过3个为显微镜下血尿，1L尿中含lml血即呈现肉眼血尿。肾小球疾病特别是肾小球肾炎，其血尿常为无痛性、全程性血尿，可呈镜下或肉眼血尿，持续性或间发性。血尿可分为单纯性血尿，也可伴蛋白尿、管型尿，如血尿病人伴较大量蛋白尿和（或）管型尿（特别是红细胞管型），多提示为肾小球源性血尿。
以下两项检查帮助区分血尿来源：①新鲜尿沉渣相差显微镜检查：变形红细胞尿为肾小球源性，均一形态正常红细胞尿为非肾小球源性。但是当肾小球病变严重时（如新月体形成）也可出现均一形态正常的红细胞尿。②尿红细胞容积分布曲线：肾小球源性血尿常呈非对称曲线，其峰值红细胞容积小于静脉峰值红细胞容积；非肾小球源性血尿常呈对称性曲线，其峰值红细胞容积大于静脉峰值红细胞容积。
肾小球源性血尿产生的主要原因为GBM断裂，红细胞通过该裂缝时受血管内压力挤压受损，受损的红细胞之后通过肾小管各段又受不同渗透压和pH作用，呈现变形红细胞血尿，红细胞容积变小，甚至破裂。
3.水肿 肾性水肿的基本病理生理改变为水、钠潴留。肾小球疾病时水肿可分为两大类：①肾病性水肿：主要由于长期、大量蛋白尿造成血浆蛋白过低，血浆胶体渗透压降低，液体从血管内渗入组织间隙，产生水肿；同时，由于有效血容量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、抗利尿激素分泌增加，肾小管重吸收水、钠增多，进一步加重水肿。此外，近年的研究提示，某些原发于远端肾单位的水、钠潴留因素可能在肾病性水肿上起一定作用，这种作用独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统。②肾炎性水肿：主要是由于肾小球滤过率下降，而肾小管重吸收功能基本正常造成“球-管失衡”和肾小球滤过分数（肾小球滤过率/肾血浆流量）下降，导致水、钠潴留。肾炎性水肿时，血容量常增加，伴肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性抑制、抗利尿激素分泌减少，因高血压、毛细血管通透性增加等因素而使水肿持续和加重。肾病性水肿组织间隙蛋白含量低，水肿多从下肢部位开始；而肾炎性水肿组织间隙蛋白含量高，水肿多从眼睑、颜面部开始。
4.高血压 肾小球疾病常伴高血压，慢性肾衰竭病人90%出现高血压。持续存在的高血压会加速肾功能恶化。肾小球疾病高血压的发生机制：①水、钠潴留：血容量增加引起容量依赖性高血压；②肾素分泌增多：肾实质缺血刺激肾素-血管紧张素分泌增加，小动脉收缩，外周阻力增加，引起肾素依赖性高血压；③肾内降压物质分泌减少：肾实质损害时，肾内前列腺素系统、激肽释放酶-激肽系统等降压物质生成减少，也是肾性高血压的原因之一。此外，一些其他因素如心房利钠肽、交感神经系统和其他内分泌激素等均直接或间接地参与肾性高血压的发生。肾小球疾病所致的高血压多数为容量依赖型，少数为肾素依赖型。但两型高血压常混合存在，有时很难截然分开。
5.肾功能异常 部分急性肾小球肾炎可有一过性的氮质血症或急性肾损伤，急进性肾小球肾炎常出现肾功能急剧恶化；慢性肾小球肾炎病人随着病程进展，常出现不同程度的肾功能损害，部分病人最终进展至终末期肾病。
