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药物性肝病（drug induced liver injury，DILI）指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。随着新的药物种类增多，药物性肝病的发病率呈逐年上升趋势，年发病率约（1～10）/10万人。临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
【发病机制】
药物性肝病的发病机制通常分为两大类，即药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，前者指摄入体内的药物和（或）其代谢产物对肝脏产生的直接损伤；后者的机制涉及代谢异常、线粒体损伤和氧化应激、免疫损伤、炎症应答及遗传因素。目前发现CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病的发生密切相关。
【临床分型】
（一）固有型和特异质型
是基于发病机制的分型。①固有型：由药物的直接肝毒性引起，往往呈剂量依赖，通常可预测，潜伏期短，个体差异不显著，此型相对少见，因收益明显大于风险的药物才能批准上市。②特异质型：发病机制复杂，难以预测，与药物剂量常无相关性，较为常见，动物实验难以复制，个体差异大，临床表现多样化。
（二）急性和慢性
是基于病程的分型。慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
（三）肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型
是基于受损靶细胞类型的分类。
1.肝细胞损伤型
临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高，其诊断标准为ALT≥3正常上限（ULN），且R值≥5。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）；常于停药后1～2个月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。
2.胆汁淤积型
主要表现为黄疸和瘙痒，ALP≥2ULN且R值≤2；组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。
3.混合型
临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT≥3ULN和ALP≥2，且R值介于2～5。
4.肝血管损伤型
相对少见，发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、布加综合征、肝汇管区硬化和门静脉栓塞等。
【实验室和辅助检查】
（一）实验室检查
血清ALT水平是评价肝细胞损伤的敏感指标，80%的AST存在于线粒体，其升高反映肝细胞受损更为严重；药物致肝细胞或胆管受损可引起胆红素、ALP及γ-谷氨酰转肽酶升高。
（二）影像学检查
超声检查对肝硬化、肝占位性病变、脂肪肝和肝血管病变具有一定诊断价值。CT对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查。
（三）肝组织活检
在药物性肝病的诊断中，肝组织活检主要用于排除其他肝胆疾病所造成的肝损伤；若肝组织中出现嗜酸性粒细胞浸润、小泡型脂滴或重金属沉着，有助于DILI的诊断。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断
主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据确定诊断。当临床诊断有困难时，可采用国际上常用的RUCAM评分系统（表4-14-1）协助诊断。
表4-14-1 2015年版RUCAM量表-1（肝细胞损伤型DILI/HILI专用）
肝细胞损伤型评估项目 | 分值 | 结果 | ||
1.从服用药物/草药至肝损伤发病的时间 | ||||
•5～90天（再用药：1～15天） | +2 | □ | ||
•＜5天或＞90天（再用药时间＞15天） | +1 | □ | ||
或：从停用药物/草药至肝损伤发病的时间 | ||||
•或≤15天（慢代谢化学药物除外：＞15天） | +1 | □ | ||
2.停用药物/草药后的ALT变化过程（ALT峰值和ULN的百分数差） | ||||
•8天内下降≥50% | +3 | £ | ||
•30天内下降≥50% | +2 | □ | ||
•无信息或继续用药 | 0 | □ | ||
•30天后下降≥50% | 0 | □ | ||
•30天内下降＜50%或再次升高 | -2 | □ | ||
3.危险因素 | ||||
•饮酒（当前饮酒量：女性＞20g/d，男性＞30g/d） | + 1 | £ | ||
•饮酒（当前饮酒量：女性≤20g/d，男性≤30g/d） | 0 | □ | ||
•年龄≥55岁 | + 1 | □ | ||
•年龄＜55岁 | 0 | □ | ||
4.同时应用的药物/草药 | ||||
•无同时应用的药物/草药，或无信息 | 0 | £ | ||
•同时应用的药物/草药与肝损伤发病时间不相容 | 0 | □ | ||
•同时应用的药物/草药与肝损伤发病时间相容或提示 | -1 | □ | ||
•已知同时应用的药物/草药具有肝毒性，且与肝损伤发病时间相容或提示 | -2 | □ | ||
•有证据显示同时应用的药物/草药在本例起作用（再用药反应或确证试验阳性） | -3 | □ | ||
5.其他肝损伤病因的检查 | 阴性：√ | 未做：√ | ||
组Ⅰ（7类病因） | ||||
•HAV 感染：抗-HAV IgM | □ | □ | ||
•HBV 感染：HBsAg，抗-HBc IgM，HBV DNA | □ | □ | ||
•HCV 感染：抗-HCV，HCV RNA | □ | □ | ||
•HEV 感染：抗-HEV IgM，抗-HEV IgG，HEV RNA | □ | □ | ||
•肝胆超声波成像/肝血管彩色多普勒成像/腔内超声检査/CT/MRC | □ | □ | ||
•酒精中毒（AST/ALT≥2） | □ | □ | ||
•近期有急性低血压病史（尤其是在有潜在心脏疾病时） | □ | □ | ||
组Ⅱ（5类病因） | ||||
•合并脓毒症、转移性恶性肿瘤、自身免疫性肝炎/漫性乙型或丙型肝炎、原发性 胆汁性胆管炎（旧称原发性胆汁性肝硬化）、遗传性肝病等 | £ | £ | ||
•CMV感染：抗-CMV IgM，抗-CMV IgG，CMV-PCR | £ | □ | ||
•EBV感染：抗-EBV IgM，抗-EBV IgG，EBV-PCR | £ | □ | ||
•HSV感染：抗-HSV IgM，抗-HSV IgG.HSV-PCR | £ | □ | ||
•VZV 感染：抗-VZV IgM，抗-VZV IgG，VZV-PCR | £ | □ | ||
组Ⅰ和组Ⅱ计分 | ||||
•所有组Ⅰ和组Ⅱ的病因均能合理地排除 | +2 | □ | ||
•组Ⅰ的7种病因可排除 | +1 | □ | ||
•组Ⅰ的6或5种病因可排除 | 0 | □ | ||
•组Ⅰ可排除的病因不足5种 | -2 | □ | ||
•备择病因高度可能 | -3 | □ | ||
6.药物/草药的既往肝毒性 | ||||
•产品说明书上有肝毒性标注 | +2 | □ | ||
•肝毒性有报道，但说明书上未标注 | +1 | □ | ||
•未知 | 0 | □ | ||
7.非故意的再暴露反应 | ||||
•再用药前ALT低于5ULN，再次单用药物/草药后ALT加倍升高 | +3 | □ | ||
•再次给予首次反应时应用的药物/草药，ALT加倍升高 | + 1 | □ | ||
•在与首次用药相同的条件下，ALT升高但低于ULN | - 2 | □ | ||
•其他情况 | 0 | □ | ||
该病例的总评分 | ||||
注：总评分与因果关系分级：≤0，可排除（excluded）；1〜2，不可能（unlikely）；3～5，有可能（possible）；6～8，很可能（probable）；≥9，极可能（highly probable）。
ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；CMV：巨细胞病毒；CT：计算机断层扫描；DILI：药物诱导性肝损伤；EBV：EB病毒；HAV：甲型肝炎病毒；HBc：乙型肝炎病毒核心；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HEV：戊型肝炎病毒；HILI：草药诱导性肝损伤；HSV：单纯疱疹病毒；MRC：磁共振胆管造影；ULN：正常值上限；VZV：水痘-带状疱疹病毒
（二）鉴别诊断
本病需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病（Wilson病、血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）等相鉴别。
【治疗】
首先须停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物；其次是对已存在肝损伤或肝衰竭病人进行对症支持治疗。
还原型谷胱甘肽（GSH）为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用，可减轻肝损伤。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酰胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，从而对抗自由基所造成的肝损伤；其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。重型病人可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg﹒d），总疗程不低于3天。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。熊去氧胆酸（UDCA）为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的病人，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
对肝衰竭的重症病人治疗包括：对症支持治疗、清除毒性药物（人工肝治疗）、防治并发症及必要时进行肝移植。
【预后】
多数病人及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后较差。据报道，不同类型药物性肝病的病死率有差异，肝细胞型约12.7%、胆汁淤积型约7.8%、混合型约2.4%。
【预防】
①有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量；②尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物；③加强对新药治疗时不良反应的监测。
