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低血糖症（hypoglycemia）是一组由多种病因引起的血浆（或血清）葡萄糖水平降低，并足以引起相应症状和体征的临床综合征，而当血浆葡萄糖浓度升高后，症状和体征也随之消退。病人常以交感神经兴奋和（或）神经精神及行为异常为主要特点，血糖浓度更低时可以出现癫痫样发作、昏迷和死亡。一般引起低血糖症状的血浆葡萄糖阈值为2.8～3.9mmol/L，然而，对于反复发作的低血糖病人，这一阈值则会向更低的血糖浓度偏移。
低血糖症可以发生在非糖尿病病人，也可以发生在糖尿病病人。对于糖尿病病人发生的低血糖症往往是伴随降低血糖的治疗而发生，其首要任务是调整治疗方案以尽量减少或消除低血糖的发生。对于非糖尿病发生的低血糖，首要任务是作出精确的病因诊断，在病因明确的基础上作出正确的治疗方案。本章节重点介绍非糖尿病病人的低血糖症。根据低血糖的发病机制，低血糖症可分为胰岛素介导性和非胰岛素介导性两大类。
【病因】
1.非糖尿病病人的低血糖症
（1）引起低血糖症的药物：药物是最常见的低血糖病因。在糖尿病病人中主要是治疗糖尿病的降糖药物引起的低血糖，包括胰岛素和促胰岛素分泌剂。在非糖尿病个体中则很少发生低血糖。在这些人中低血糖可能由多种其他药物（包括酒精）所致，另外还包括喹诺酮类、喷他脒（pentamidine）、奎宁、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂和IGF-1。
（2）引起低血糖症的相关疾病：引起低血糖症的相关疾病可以根据发病机制将其分为胰岛素介导的低血糖和非胰岛素介导的低血糖两大类。
非胰岛素介导的低血糖症常见于重症疾病所致，如肝衰竭、肾衰竭、心力衰竭、脓毒症或营养不足。一部分是非胰岛细胞肿瘤引起，通常是间叶细胞型或上皮细胞型巨大肿瘤。这些病人发生低血糖通常是由于肿瘤生成加工不完整的IGF-2所致，内源性胰岛素的合成相应地受抑。还有一部分因肾上腺皮质功能减退症、或垂体-肾上腺功能低下，对抗胰岛素的激素分泌不足所致。非胰岛素介导的低血糖症病人血浆胰岛素水平在正常范围。此外，少数低血糖可以是人为的、意外的，甚至是故意的。
胰岛素介导的低血糖症又称内源性高胰岛素血症。当血浆葡萄糖浓度降至低血糖水平，而胰岛素的分泌速率不能相应降低时，就会发生高胰岛素血症性低血糖。对于非糖尿病成年人，内源性高胰岛素血症导致的低血糖可由以下原因引起：①β细胞肿瘤。②β细胞功能性疾病，通常被称为胰岛细胞增生症，可作为非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome，NIPHS）或胃旁路术后低血糖的一种特征。③胰岛素自身免疫性低血糖，发生于体内存在针对内源性胰岛素的抗体或存在胰岛素受体抗体的病人。低血糖症状可以出现在餐后、空腹时，或两种状态下均出现。对于存在胰岛素抗体介导低血糖的病人，推测针对进餐分泌的胰岛素会与抗体结合，然后以一种不受调节的方式解离，引起高胰岛素血症和低血糖。对于存在胰岛素受体抗体的病人（通常先前就存在糖尿病，且已接受胰岛素治疗），低血糖为刺激性抗体激活受体所致。④在非糖尿病病人中也可以发生由服用β细胞促泌剂而引起的内源性胰岛素增高所致的低血糖。对于偶发的、隐匿的或低血糖原因不明时，应该考虑由医疗、药物或病人的错误服用促泌剂的可能性。例如误服家庭中糖尿病病人的药物，或是部分病人悄悄自用降糖药物或胰岛素。极少数可能是恶意给他人使用促泌剂或胰岛素的情况。
婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy，PHHI）或先天性高胰岛素血症是婴儿持续性低血糖的最常见病因。PHHI是一种既有家族型也有散发型病例的遗传病，以胰岛素分泌失调为特征。
2.糖尿病病人的低血糖 外源性胰岛素和刺激内源性胰岛素分泌的药物（如促胰岛素分泌剂：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈）会刺激葡萄糖的利用增加，如果使用不当可引起低血糖，甚至是严重或致死性低血糖的发生。在用于2型糖尿病的药物中，胰岛素增敏剂（二甲双胍、噻唑烷二酮类）、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂引起低血糖的风险很小。这些药物主要依赖残余的内源性胰岛素分泌或增加尿液中葡萄糖的排泄发挥疗效。随着血浆葡萄糖浓度降至正常范围，胰岛素的分泌会适当地减少。GLP-1受体激动剂可刺激胰岛素分泌，但在很大程度上仅以葡萄糖依赖性方式进行。同时，以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌。因此，当葡萄糖水平降到阈浓度以下，胰岛素也随之下降而胰高血糖素的分泌增加，因此可以降低低血糖的风险。值得注意的是，当与促胰岛素分泌剂或胰岛素联合应用时，以上所有药物均可增加低血糖的风险。
【病理生理】
大脑几乎完全依靠葡萄糖提供能量。由于大脑不能合成和储存葡萄糖，因此，需要持续地从循环中摄取充足的葡萄糖以维持正常的脑功能和生存需要。当动脉血糖浓度降低到生理范围以下，血-脑葡萄糖转运下降不能满足大脑能力需求时，机体通过精细调节机制，使血糖维持在正常范围。生理情况下空腹血浆葡萄糖维持在70～110mg/dl（3.9～6.lmmol/L）较为狭窄的范围内。维持血糖平衡依靠神经信号、激素、代谢底物的网络调控，其中胰岛素起着主要作用。当血浆葡萄糖降低，胰岛素分泌也随之降低，并能通过增加糖原分解和糖异生维持血糖在生理范围，因此，生理状况下，降低胰岛素分泌是防止低血糖的第一道防线。当血糖下降低于生理范围时，胰岛素的反向调节激素（升糖激素）分泌增加，ɑ细胞分泌的高血糖素的增高是防止低血糖的第二道防线。当高血糖素分泌不足以纠正低血糖时，肾上腺素分泌增加，作为第三道防线。当低血糖时间超过4小时，皮质醇、生长激素分泌增加以促进葡萄糖的产生并限制葡萄糖的利用，因此糖皮质激素和生长激素对急性低血糖的防御作用甚微。当这些防御因素仍然不能有效地恢复血糖水平时，血糖进一步降低，则出现低血糖的症状和体征。临床上出现低血糖症状和体征的血糖阈值并非一个固定的数值，而是根据不同病因、低血糖发生的频率和持续时间的不同而存在差异。譬如，血糖控制不佳的糖尿病病人的低血糖阈值往往较高，这些病人出现低血糖症状时血糖可以在正常范围（又称假性低血糖）；另外，一些情况下低血糖阈值可以偏低，譬如，反复发作低血糖的病人（强化降糖治疗的糖尿病病人、胰岛素瘤病人），出现低血糖症状时的血糖往往更低。
【临床表现】
1.症状 典型的低血糖症具有Whipple三联征特点，包括：①与低血糖相一致的症状；②症状存在时通过精确方法（而不是家庭血糖监测仪）测得血糖浓度偏低；③血糖水平升高后上述症状缓解。血糖水平与症状的相关性凸显了低血糖浓度的生物学意义，但是健康人在长时间空腹后可能出现无症状的低血糖。此外，交感肾上腺症状和大脑神经元低血糖症状可能高度提示低血糖的存在，但并不能肯定其由低血糖引起，除非同时存在血糖浓度低的证据。在进行各种检测明确低血糖病因之前，确定低血糖疾病的证据非常重要。确定存在Whipple三联征有助于证实存在低血糖及相关疾病。
引起低血糖的症状主要来自两方面：自主神经（autonomic symptoms）低血糖症状和大脑神经元低血糖症状（neuroglycopenic symptoms）。
（1）自主神经低血糖症状：包括震颤、心悸和焦虑（儿茶酚胺介导的肾上腺素能症状），以及出汗、饥饿和感觉异常（乙酰胆碱介导的胆碱能症状）。这些症状在很大程度是由交感神经激活造成的，而非肾上腺髓质激活所致。
（2）大脑神经元低血糖症状：包括认知损害、行为改变、精神运动异常，以及血糖浓度更低时出现的癫痫发作和昏迷。尽管严重的长期低血糖可导致未被注意到的糖尿病病人发生脑死亡，但绝大多数低血糖发作在葡萄糖水平升至正常后能够逆转，而罕见的致死性发作通常认为是低血糖引起室性心律失常的结果。
对于非糖尿病病人，低血糖症状的特征每次发作时通常是一致的。可能在空腹或在餐后状态时发生，病人自身可能识别不出这些症状，很多病人因为遗忘而不能描述发作时的任何细节，所以应当尽可能地从亲近的家人或朋友处采集信息。由于无知觉性低血糖的存在，低血糖发作也可能没有症状。无知觉性低血糖认为是交感-肾上腺系统对低血糖的反应降低所致。对于非糖尿病的低血糖病人，也可能观察到一定程度的无知觉性低血糖。仅有交感肾上腺症状（焦虑、乏力、震颤、出汗或心悸），但同时血糖浓度正常且调整膳食后症状消除的病人，存在低血糖疾病的可能性很低。
2.体征 面色苍白和出汗是低血糖的常见体征。心率和收缩压上升，但上升幅度不会很大。常可观察到自主神经低血糖症的表现，偶尔会发生短暂性神经功能缺陷。永久性神经功能损害可见于长期、反复严重低血糖病人和一次严重低血糖未能及时纠正的病人。
【实验室检查】
初始实验室评估的目的是证实Whipple三联征。如果之前已证实Whipple三联征，则检测目的是评价胰岛素在该低血糖发生中的作用。对于糖尿病病人发生的可疑低血糖症状，需要及时测定血糖，并结合是否存在糖尿病病史，目前治疗方案、用药的种类、剂量、与进餐的关系以及运动量情况进行综合考虑，能快速判断是否为糖尿病相关低血糖。对于非糖尿病病人发生的疑似低血糖症状，则首先需要明确是否存在低血糖，然后进一步获得血糖、胰岛素及相关激素和代谢物的信息，以提供诊断和鉴别诊断的可靠线索。对非糖尿病疑似低血糖的病人应做下列实验室检查：
1.血糖 正常空腹血糖值的低限一般为70mg/dl（3.9mmol/L）。对于无糖尿病者，当血糖水平在生理范围内下降时，胰岛素的分泌也随之下降，当血糖浓度降至65～70mg/dl（3.6～3.9mmol/L）时，反向调节激素（胰高血糖素和肾上腺素）的释放增加。在低血糖症状出现前这些激素反应已经开始，因此血糖进一步降低至0～55mg/dl（2.8～3.0mmol/L）时才会出现症状。值得注意的是，低血糖的阈值是可变的，在临床上要结合病人实际情况进行判别(见表7-23-2)。
2.测定血浆相关激素 为了进一步探寻低血糖病因，需要同时测定自发性低血糖症状发作时的血糖、胰岛素、C肽，胰岛素原和β-羟丁酸水平以及胰岛素自身抗体，并且观察注射1.Omg胰高血糖素后的血糖反应。通过这些步骤可以鉴别内源性或外源性胰岛素介导的低血糖和可能的病因。
测定血浆（或血清）胰岛素，当血糖浓度低于55mg/dl（3.Ommol/L）时，免疫化学发光分析（ICMA）测得的血浆胰岛素浓度3µU/ml（2O.8pmol/L）即提示胰岛素过量，符合内源性高胰岛素血症（如胰岛素瘤）。但是，一些正常人血糖浓度会低于50mg/dl（2.8mmol/L），而少数胰岛素瘤病人血糖浓度会保持在50mg/dl（2.8mmol/L）以上，在判断时需要注意。
测定血浆C肽水平和胰岛素原可以进一步确认内源性或外源性高胰岛素血症。对于血糖浓度降至低于55mg/dl（3.Ommol/L）的病人，若血浆C肽浓度为0.6ng/ml（0.2nmol/L），胰岛素原至少5.Opmol/L，即可以确定为内源性高胰岛素血症。由于胰岛素具有抑制生酮的效应，因此胰岛素瘤病人血浆β-羟丁酸浓度要低于正常人。在禁食试验的终点，所有胰岛素瘤病人血浆β-羟丁酸值均为2.7mmol/L或更低，而正常人的值升高。禁食18小时后β-羟丁酸浓度逐渐升高提示禁食试验阴性。血浆β-羟丁酸水平和血糖对胰高血糖素的反应可用于对胰岛素和C肽水平处于临界范围的病人进行确诊。
【诊断与鉴别诊断】
1.低血糖症的确立（定性诊断） 对于糖尿病病人发生的低血糖，通过仔细询问糖尿病病史和降糖药应用情况，一般能作出糖尿病相关低血糖的诊断。对于非糖尿病病人临床发生的低血糖，需要进一步确认和鉴别。因为此类病人的低血糖与糖尿病相关低血糖的结局和临床处理有很大不同。对于非糖尿病病人的低血糖，首先要确立低血糖症的诊断。根据低血糖典型表现（Whipple三联征）可确定：①低血糖症状；②发作时血糖低于2.8mmol/L；③供糖后低血糖症状迅速缓解。少数空腹血糖降低不明显或处于非发作期的病人，应多次检测有无空腹或吸收后低血糖，必要时采用48～72小时禁食试验。
2.病因诊断 测定血浆或血清胰岛素、C肽、β-羟丁酸、胰岛素原，并结合功能试验，判断低血糖可能病因。
3.功能试验
（1）禁食评估：一些病人仅短时间禁食就会出现症状。对于这类病人，在禁食尤其整夜禁食时，可能导致症状性低血糖的发作。在观察期间，应重复测定血糖。如果出现症状且证实存在低血糖的证据［血糖＜55mg/dl(3mmo1/L)］，应进行相应激素检测和定位诊断。如果此方法没有导致症状和低血糖，而临床上又高度怀疑的病人，应进行72小时禁食试验。
（2）72小时禁食试验：72小时禁食试验目的是在缺乏食物的状态下激发出低血糖的发生。由于激素介导葡萄糖生成增加，正常人在长时间禁食后不会发生症状性低血糖。在过夜禁食后，糖异生作用产生的葡萄糖在葡萄糖生成中约占50%；在禁食72小时或更长时间后，几乎所有葡萄糖生成都来源于糖异生。仅在维持正常血糖的能力存在缺陷时（如由于胰岛素过多），长时间禁食才会导致低血糖。如果进行适当试验，这种缺陷应能识别出来。72小时禁食试验是诊断胰岛素瘤的标准试验。
1）方案：72小时禁食试验通常是在晚餐后开始，整个过程中应仔细、准确记症状和体征，并进行相应的实验室检测。以下流程与上述记录同样重要：仔细标记血液样本和实验室化验单（特别是标记确切的时间），并在一个流程表中记录标签信息。只有做到这些细节，随后的结果解读才能进行。①准确记录禁食开始时间；②停用所有非必需的药物；③允许病人饮水；④每6小时采集1次血液样本用于测定血糖。直至血糖浓度低于60mg/dl（3.3mmol/L），采集样本的频率应增加至每1～2小时1次。由于血糖检测结果的获得可能会延迟，频繁采集样本时可能会采用便携式血糖仪测定血糖，但是务必根据静脉血糖值作出终止禁食试验的决定。尽管重复收集血液样本，但仅对血糖浓度或60mg/dl（3.3mmol/L）的样本测定胰岛素、C肽和胰岛素原。
2）试验终点和持续时间：当血糖浓度或45mg/dl（2.5mmol/L）、病人出现低血糖的症状或体征时、禁食已72小时，或者血糖浓度低于55mg/dl（3mmol/L）且之前证实存在Whipple三联征时，可以终止禁食试验。禁食试验结束时进行以下3个步骤：①采集样本用于测定血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、β-羟丁酸和可能的口服降糖药；②静脉给予lmg胰高血糖素，并在10分钟、20分钟、30分钟后检测血糖；③嘱病人进食。
如果72小时禁食期间没有出现低血糖的症状和体征且没有测得低血糖浓度，则表明72小时禁食试验结果正常，但不能排除存在仅导致餐后症状的低血糖疾病。目前认为胰岛素/葡萄糖比值或葡萄糖/胰岛素比值无助于确诊高胰岛素血症，胰岛素绝对值更有价值。
（3）血糖对胰高血糖素的反应：胰岛素抑制糖原分解，在高胰岛素血症状态下大量糖原储存于肝脏。因此，对于胰岛素介导的低血糖病人，静脉给予lmg胰高血糖素（一种强效的糖原分解剂）可通过释放葡萄糖而发挥作用。正常人在72小时禁食试验结束时从肝脏释放了几乎所有的葡萄糖，因而对静脉给予胰高血糖素的反应不像胰岛素瘤病人那样强烈。在禁食试验结束时，静脉给予胰高血糖素后，胰岛素瘤病人的血糖在20～30分钟内增加25mg/dl（l.4mmol/L）或更多，而正常人血糖增幅较小。对于内源性高胰岛素血症病人，应当检测胰岛素抗体以区分胰岛素自身免疫性低血糖与高胰岛素血症的其他原因。
4.定位检查（定位诊断） 在证实为内源性胰岛素介导的低血糖之前不应进行定位检查。对于内源性胰岛素介导的低血糖病人，鉴别诊断包括胰岛素瘤、胰岛细胞增生症/胰岛细胞肥大、口服降糖药诱发的低血糖，以及胰岛素自身免疫性低血糖。除了胰岛素抗体或循环中口服降糖药呈阳性结果的病人外，其余所有胰岛素介导的低血糖病人都需要进行定位检查。
CT、MRI及经腹超声检查能检测出大部分胰岛素瘤。检查方法的选择取决于检查的可及性和当地的影像学技术。经腹超声检查作为优先的初步检查。影像学检查阴性不能排除胰岛素瘤。如果初始影像学未查及胰岛素瘤，则需要进行其他检查，如超声内镜（有时还可以对影像检出的肿瘤进行细针抽吸活检）或选择性动脉钙刺激试验(selective arterial calcium stimulation，SACS)。同位素标记的生长抑素受体显像对定位诊断有一定帮助。
选择性动脉钙刺激试验：钙离子能刺激功能亢进的β细胞（胰岛素瘤或胰岛细胞增生症）释放胰岛素，但不能刺激正常β细胞释放胰岛素。应用这一原理，将葡萄糖酸钙选择性注射入胃十二指肠动脉、脾动脉和肠系膜上动脉，并随后抽取肝静脉血检测胰岛素水平。如果钙刺激某一动脉情况下测得肝静脉胰岛素水平升高，这个动脉则为β细胞瘤直接供血的动脉，即肿瘤位于该动脉供血的胰腺区域内，有助于手术定位。此试验仅用于存在内源性高胰岛素血症性低血糖但放射学定位检查阴性的复杂病例。
【预防和治疗】
1.低血糖的预防 临床医生必须熟悉掌握低血糖的诊断线索，包括糖尿病病史、降糖药物治疗情况（尤其是促胰岛素分泌剂、胰岛素的剂量、饮食和运动情况、低血糖与进餐关系等）、非降糖药物使用情况、酗酒史，全身相关疾病史（肿瘤、消耗性疾病、营养不良、胃肠道手术）。对于不明原因的脑功能障碍症状应及时监测血糖。反复严重低血糖发作且持续时间长者，可引起不可逆转的脑损害，故应及早识别并及时防治。对疑似胰岛素瘤者应进行进一步定位诊断；对明确诊断胰岛素细胞瘤病人应进行肿瘤切除。
2.低血糖的治疗 治疗包括两方面：一是解除神经供糖不足的症状，二是纠正导致低血糖症的各种潜在原因。对轻度到中等度的低血糖，口服糖水、含糖饮料，或进食糖果、饼干、面包、馒头等即可缓解。对于药物相关性低血糖，应及时停用相关药物。重者和疑似低血糖昏迷的病人，应及时测定血糖，甚至无需血糖结果，及时给予50%葡萄糖液60～100ml静脉注射，继以5%～10%葡萄糖液静脉滴注，必要时可加用氢化可的松lOOmg和（或）胰高血糖素0.5～lmg肌内或静脉注射。神志不清者，切忌喂食以避免呼吸道窒息。使用胰岛素或促胰岛素分泌剂联合ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂的病人，应使用纯葡萄糖来治疗有症状的低血糖。因为ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂减慢了其他碳水化合物的消化，碳水化合物的其他形式如淀粉食物、蔗糖不能及时纠正含有ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂联合治疗引起的低血糖。
