免费问诊 
肢端肥大症（acromegaly）和巨人症（gigantism）—般是指由于生长激素（GH）持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因为垂体GH瘤或垂体GH细胞增生。发生于青春期前、骨骺未融合者表现为巨人症，较少见；发生在青春期后、骨骺已融合者表现为肢端肥大症，其发展慢，以骨骼、软组织、内脏增生肥大为主要特征，较多见；青春期前骨骺未融合时发病，但病情一直进展至成年后，既有巨人症又有肢端肥大症的表现者称为肢端肥大性巨人症，临床罕见。
肢端肥大症的患病率国外报道大致为（0.3～0.8）/万，年发病率约为0.03/万，我国尚无准确的流行病学调查资料。肢端肥大症可以发生在任何年龄，好发年龄在30～50岁，无明显性别差异。
【病因和发病机制】
GH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。
1.垂体性 占95%～98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%～30%），GH瘤70%～80%为大腺瘤。
2.垂体外性 异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等）。
3.其他疾病 偶为垂体GH细胞增生或GH瘤可见于多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney综合征或McCune-Albright综合征。因为遗传综合征均有各自的特殊临床表现，诊断一般无困难。
垂体GH腺瘤发生机制不明，约40%的散发性GH腺瘤与G蛋白调节亚单位（Gas）发生点突变有关，GNAS1为编码GaS的基因，一旦此基因发生突变，Gas则被长期激活，导致GH腺瘤的发生。其他如垂体瘤转化基因（PTTG）激活、下游激素如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）负反馈抑制GH不足等，也可能导致GH瘤的形成。
【临床表现】
（一）GH过度分泌的表现
1.巨人症 由于GH的过度分泌，促进骨骼生长发育。GH瘤如发生于骨骼融合前，身高均明显长于同龄儿童，持续长高直至青春期发育完全、骨骺闭合，达到1.8m（女性）及2.0m（男性）或以上。软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大。若垂体瘤持续发展可导致腺垂体功能减退，精神不振、全身无力、毛发脱落、性欲减退等。过多GH可导致糖耐量异常或糖尿病，并可继发多种心血管并发症。
2.肢端肥大症 GH瘤若发生于青春发育期之后、骨骺已融合者，则表现为肢端肥大症。
（1）骨骼和关节：病人的外貌变化明显，眉弓和颧骨高突，额骨增生、肥大，下颌增大前突，齿间隙增宽伴咬合困难或错位。枕骨粗隆凸出，胸骨突出、肋骨延长且前端增宽呈念珠状、胸廓前后径增大呈桶状。椎体延长、加宽、增厚，其前部增生较两侧为甚，呈明显后弯和（或）侧弯畸形。椎间孔四周骨质增生压迫神经根而致腰背痛。手脚掌骨宽厚如铲状，手指、足趾增宽，平底足，此在X线片上具诊断特征性。四肢大关节软骨增厚，手指关节骨增生，可伴少量非炎症性渗出液。骨关节症状常见，按其发生顺序为腕管综合征、背痛及周围关节痛。
（2）皮肤及软组织：开始表现为面部、手足等部位的软组织增厚，随后全身皮肤及软组织增生肥大，皮肤变厚变粗，真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显，与骨骼改变共同形成肢端肥大症的特殊面容（图7-4-1）。颜面皮肤及软组织增厚，额部有深皱褶，皮肤线纹减少。鼻肥大，唇厚舌大、声带厚长，扁桃体、悬雍垂及软腭增厚。声音低沉，女性声音变粗，睡眠时出现鼾声。外耳肥厚、鼓膜增厚，可使咽鼓管阻塞，偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大，皮肤多油脂，可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。汗腺肥大，出汗多（为病情活动的重要指征）。毛囊扩大，女性多毛。部分病人伴皮赘及多发性神经纤维瘤。
（3）糖代谢异常：GH刺激脂肪细胞甘油三酯的分解，释放游离脂肪酸，刺激胰岛素释放，诱导胰岛素抵抗。大约有60%的病人出现糖耐量异常，约30%的病人出现糖尿病。
（4）钙磷代谢：GH通过两个途径影响钙磷代谢：①刺激肾脏1α-羟化酶活性，使得1，25-二羟维生素D3合成增多，刺激胃肠道钙磷吸收；②GH和IGF-1还直接刺激肾小管上皮磷的重吸收。血磷明显增加，血钙处于正常水平或正常高限。生长激素和活性维生素D3对骨转换都有影响，成骨细胞活性增强，骨转换指标水平升高。部分病人有骨密度增加，骨质疏松多半由继发性雌激素缺乏引起。
（5）心血管系统：心血管病变主要包括心脏改变和高血压。在GH和IGF-1的长期作用下，约有30%的病人出现心肌病变，心脏明显增大，心室腔呈向心性肥厚，没有流出道梗阻现象。心肌病变的严重程度主要与病程有关。10%的病人诊断时已经存在心力衰竭。不少病人出现血压增高，可能与GH和IGF-1具有抗利钠作用、血容量扩张、睡眠呼吸暂停引起缺氧等因素有关。
（6）呼吸系统：肢端肥大症病人死于呼吸系统疾病者比普通人群高3倍。GH增高可能通过神经内分泌机制抑制呼吸中枢的兴奋性。周围性因素主要是呼吸道出现梗阻或狭窄，有将近2/3的病人出现打鼾、睡眠呼吸暂停。纯粹由舌根肥大、咽喉部黏膜肥厚引起的周围性睡眠呼吸暂停可出现在约50%的病人。经过治疗GH水平下降，症状可以明显改善。
（7）生殖系统：在疾病早期，外生殖器肥大，男性性欲可增强，但在以后多逐渐减退，发展成阳痿；女性性欲减退、不孕、月经紊乱、闭经。性腺功能减退主要是垂体肿瘤压迫致促性腺激素的分泌减少。部分GH瘤病人合并PRL增高，可加重性腺功能障碍。
（8）致肿瘤作用：GH瘤病人结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等疾病发生率可能增加。GH和IGF-1升高是否会促进肿瘤尤其是恶性肿瘤的发生目前还有争议。
（二）GH瘤压迫表现
大的GH瘤可压迫正常垂体组织，引起头痛、视物模糊、视力障碍、垂体功能减退、下丘脑功能障碍甚至是垂体卒中等。
【诊断与鉴别诊断】
肢端肥大症起病相对隐匿，多发于30～50岁的中青年人，不少病人在经过7～10年的评估、随访后才被最终确诊，而其中只有40%是由内科医生发现并诊断的，大部分病人常因视觉障碍、牙齿不能咬合、月经紊乱、骨性关节炎等就诊于其他相关科室。肢端肥大症病人常合并不同程度的高血压、糖尿病、心肌病及睡眠呼吸暂停综合征等，其死亡率明显高于正常人。因此，早期发现、早期诊断及治疗对病人预后极为重要。
（一）定性诊断（确定GH过度分泌）
1.血清GH 生理状态下，人GH呈脉冲式分泌，具昼夜节律性。正常人在运动、应激、急性低血糖时，GH可明显升高。肢端肥大症病人的GH分泌丧失昼夜节律性，且24小时GH分泌水平与脉冲次数均增加。此外，在糖尿病控制不佳、肾衰竭、营养不良，以及应激或睡眠状态下，基础GH水平也可增高。因此，单次随机GH水平不能作为肢端肥大症诊断的可靠依据。
2.GH抑制试验 为临床确诊肢端肥大症和巨人症的“金标准”，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的常用指标。病人口服75g葡萄糖，分别于服葡萄糖前30分钟，服葡萄糖后30分钟、60分钟、90分钟和120分钟采血测GH浓度，多数肢端肥大症病人GH水平不被抑制。目前的诊断标准是口服葡萄糖耐量后GH不能被抑制至＜μg/L。其他动态试验，如GHRH兴奋试验、TRH兴奋试验、多巴胺抑制试验、精氨酸抑制试验等对诊断肢端肥大症有一定价值，但均不如口服葡萄糖抑制试验。
3.IGF-1 血IGF-1是反映慢性GH过度分泌的最优指标，血IGF-1浓度在24小时变化很小，IGF-1的正常范围受到性别和年龄的影响，而不受取血时间、进餐与否、睾酮和地塞米松等的影响，能反映测定前24小时分泌的GH的生物作用；故IGF-1可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标。若病人临床上有肢端肥大，但血IGF-1正常，应怀疑有GH分泌瘤栓塞、病情处于非活动期或为类肢端肥大症等。
4.其他垂体功能的评估 应行血催乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平及其相应靶腺功能测定，确定有无其他垂体激素过度分泌或腺垂体功能减退。如病人有显著的多尿、烦渴及多饮等症状时应评估垂体后叶功能。
（二）定位诊断（确定GH来源）
1.颅骨X线 多数肢端肥大症病人蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。
2.垂体MRI MRI不仅能发现垂体腺瘤，更能显示与周围组织的关系，如视交叉、海绵窦等是否受压，肿瘤是否侵犯邻近组织。垂体MRI组织分辨率高，能显示肿瘤内出血、坏死和囊性变，因此，常作为首选的影像学检查手段。
3.垂体CT 垂体CT对评价蝶鞍骨质破坏情况、发现病变内或周边的钙化灶较敏感，但在显示微腺瘤方面敏感性较差。
4.胸部和腹部CT 主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。
5.其他影像学检查 必要时可用核素标记的奥曲肽显像，或正电子断层扫描（PET）等协助诊断和观察疗效。
（三）并发症诊断
肢端肥大症病人定性、定位诊断后应进行相关并发症包括血压、血脂、血糖、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能等的检测；根据临床表现可以选择甲状腺超声，肠镜等检查；进行视力、视野检查，观察治疗前视力、视野改变，同时作为治疗效果的评价指标之一。
（四）鉴别诊断
非典型病例应与下列疾病鉴别：
1.非垂体GH瘤所致的肢端肥大症/巨人症 临床常见于以下两种情况：①分泌GHRH的肿瘤，主要为类癌、胰腺癌、小细胞型肺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌和嗜铬细胞瘤等。GHRH过度分泌则促进垂体GH的过度分泌，但是由于其病程短，一般缺乏肢端肥大症/巨人症的典型表现，升高的GH和IGF-1不被葡萄糖抑制，但血GHRH增高，而垂体GH瘤者血GHRH正常或降低。②非GH分泌的垂体瘤如PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤等偶可同时合成和分泌小量的GH，其临床特点是肢端肥大症/巨人症的表现很轻。
2.体质性巨人和身材过长 引起生长过度和身材过高的非GH因素很多，其中较常见的原因3方面：①胎儿生长过度：主要见于糖尿病母亲分娩的巨大胎儿、脑性巨人症（Sotos综合征）、Weaver综合征等；②产后生长过度：主要见于家族性高身材、肥胖、McCune-Albright综合征伴GH过度分泌、性早熟、马方（Marfan）综合征、Klinefelter综合征、脆性X综合征、同型半胱氨酸血症等。
3.单纯性凸颌症 常被怀疑为早期肢端肥大症，血GH和IGF-1正常。
4.皮肤骨膜肥厚症 有家族聚集特点，多发生于青年男性，其外表与肢端肥大症相似，手、脚增大，皮肤粗糙，毛孔增大、多汗等。X线可显示典型的增生性骨关节病。垂体显示无肿瘤，血GH正常。
5.妊娠面容 有些妊娠期妇女面容变得粗陋，也可有垂体体积增大、视野改变、糖尿病等，但这些现象于分娩数周后消失。
【治疗】
肢端肥大症和巨人症的治疗目标是：①严格控制生化指标；②消除或者缩小肿瘤并防止其复发；③消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、呼吸和代谢方面的紊乱；④垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。主要治疗方案包括手术、药物、放射治疗和联合治疗。选择何种方案，主要取决于病情和客观条件。
（一）手术治疗
目前推荐手术作为一线治疗。蝶鞍内微腺瘤（＜10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。手术的功效在于切除肿瘤，明显和迅速缩小肿块体积。微腺瘤切除后痊愈率可达90%，大腺瘤则少于50%。手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退等。无绝对手术禁忌证，相对禁忌证为：病人高龄、意志脆弱，有躯体疾病，出现肢端肥大症的合并症等。
（二）药物治疗
药物治疗适应证：①手术后不能持续改善症状的病人；②在某些有不可接受的麻醉危险、有心血管或肺部并发症，以及没有视交叉压迫的大腺瘤病人；③病人有明显中至重度生长激素过量分泌的症状和体征，但没有发现固定的肿块者；④手术或放疗效果不佳或复发者；⑤不能或不愿接受手术或放疗病人的辅助治疗。
肢端肥大症的药物治疗主要包括生长抑素类似物、多巴胺受体激动剂、GH受体拮抗剂：
1.生长抑素类似物 生长抑素类似物主要用于手术治疗不能达标者，控制激素分泌水平。侵袭性肿瘤或大腺瘤手术切除不完全者，可以考虑使用该类药物。若肿瘤切除较完全，复发性较小，而激素控制不满意者，可直接使用生长抑素类似物治疗。术前使用该类药物缩小肿瘤，能否改善手术效果还不肯定；但如果并发症比较严重，则主张术前先用生长抑素类似物控制症状，增加病人对手术的耐受性。
生长抑素类似物不良反应多为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续1～3周，坚持治疗后这些不良反应多可消失。胆石症是生长抑素治疗常见的不良反应，有报道奥曲肽导致胆石症的发生率约为50%。
2.多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂可与垂体的D2受体结合，大剂量使用情况下对GH瘤有效。目前主要有两种多巴胺激受体动剂，即溴隐亭和卡麦角林，国内一般应用溴隐亭较多，每日剂量为20mg左右，但其治疗效果较卡麦角林差。卡麦角林单药治疗时仅对不到10%的病人有效。但对于伴PRL分泌的GH瘤可考虑使用，对生长抑素类似物疗效欠佳者可以合用。副作用主要为胃肠道症状、鼻塞、睡眠障碍等，偶有心律失常。
3.GH受体拮抗剂 是治疗肢端肥大症的新方法，培维索孟（pegvisomant）是一种GH受体拮抗剂，其作用部位在外周的GH受体，阻断GH作用，因此这类药物并不降低循环GH水平，治疗初期GH甚至反而增高。因此治疗过程中，GH水平不是有意义的反映疾病活动性的生化指标。GH受体拮抗剂的生化治疗目标是控制IGF-1至正常水平。少数病人对生长抑素类似物存在抵抗，GH受体拮抗剂可作为生长抑素类似物的补充治疗，能有效地降低IGF-1水平，不主张单独使用。
（三）放射治疗
如果考虑用放射治疗，应由有经验的垂体放疗专家在专业中心进行。通常应将放射治疗保留为三线治疗方案，偶可作为二线，但极少用作一线治疗。适应证：①手术无法完全切除肿瘤的病人或肿瘤部分切除的病人；②药物治疗不能控制肿瘤生长的病人；③药物或手术治疗不能使激素水平恢复正常的病人。常规放射治疗能使超过60%病人的GH水平降低及IGF-1水平恢复正常，但最大疗效往往要到放疗后10～15年才出现，在此期间通常需用生长抑素类似物治疗。
（四）GH瘤的综合治疗及术后监测与长期随访
由于肢端肥大症是一种相对少见的慢性疾病，涉及多个学科，容易延误诊断及治疗，进而造成病人的并发症和病死率相应增加。因此肢端肥大症的治疗方案最好由多学科包括内分泌科、神经外科、放射科等共同制定，根据每例病人的具体情况，权衡利弊，制定个体化治疗方案，以达到最理想的治疗效果。一般而言，GH瘤无论是大腺瘤还是小腺瘤，是否有侵袭，经蝶手术治疗为首选，而药物及放疗多作为二线辅助治疗。
GH瘤术后1天及出院时，测定血GH。术后第6～12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要，对于有并发症的病人随访相应的检査项目。术后3个月复査OGTT GH水平、IGF-1水平，并复査垂体增强MRI。根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查OGTT GH、IGF-1和垂体MRI等。对于控制良好的病人，术后每年复查1次OGTT GH水平及IGF-1水平，术后每年根据病人病情控制的程度复查鞍区MRI；对于有并发症的病人应每年进行1次并发症的评估。
