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原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同的病理类型，其中HCC约占90%，日常所称的“肝癌”指HCC。肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，每年新发病例约占全球的42%～50%。
【病因和发病机制】
病因和发病机制可能与下列因素有关。
（一）病毒性肝炎
HBV感染是我国肝癌病人的主要病因，西方国家以HCV感染常见。HBV的DNA序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏或发生重新整合，使癌基因激活和抑癌基因失活，从而发生细胞癌变。丙型肝炎致癌机制与HCV序列变异相关，HCV通过序列变异逃避免疫识别而持续感染肝细胞，引起肝脏长期炎症，肝细胞坏死和再生反复发生，从而积累基因突变，破坏细胞增殖的动态平衡，导致细胞癌变。
（二）黄曲霉毒素
流行病学研究发现，粮食受到黄曲霉毒素污染严重的地区，人群肝癌发病率高，而黄曲霉毒素的代谢产物之一黄曲霉毒素B1能通过影响ras、P53等基因的表达而引起肝癌的发生。
（三）肝纤维化
病毒性肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪肝后肝纤维化、肝硬化是肝癌发生的重要危险因素。
（四）其他肝癌的高危因素
①长期接触氯乙烯、亚硝胺类、偶氮芥类、苯酚、有机氯农药等化学物质；②血吸虫及华支睾吸虫感染；③长期饮用污染水、藻类异常繁殖的河沟水；④香烟中多环芳烃、亚硝胺和尼古丁。
上述各种病因使肝细胞在损伤后的再生修复过程中，其生物学特征逐渐变化，基因突变，增殖与凋亡失衡；各种致癌因素也可促使癌基因（如ras）表达及抑癌基因（如P21、P53）受抑；慢性炎症及纤维化过程中的活跃血管增殖，为肝癌的发生发展创造了重要条件。
【病理】
（一）大体病理分型
1.块状型
占肝癌的70%以上，呈单个、多个或融合成块，直径5～10cm，＞10cm者称巨块型。质硬，膨胀性生长，可见包膜。此型肿瘤中心易坏死、液化及出血；位于肝包膜附近者，肿瘤易破裂，导致腹腔内出血及直接播散。
2.结节型
呈大小和数目不等的癌结节，＜5cm，与周围肝组织的分界不如块状型清楚，常伴有肝硬化。单个癌结节＜3cm或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌。
3.弥漫型
少见，呈米粒至黄豆大的癌结节弥漫地分布于整个肝脏，不易与肝硬化区分，病人常因肝衰竭而死亡。
（二）组织病理分型
分为肝细胞肝癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和混合型肝癌。
1.HCC
最为多见，癌细胞来自肝细胞，异型性明显，胞质丰富，呈多边形，排列成巢状或索状，血窦丰富。正常肝组织的肝动脉供血约占30%，但HCC的肝动脉供血超过90%，这是目前肝癌影像诊断及介入治疗的重要循环基础。
2.ICC
较少见，癌细胞来自胆管上皮细胞，呈立方或柱状，排列成腺样，纤维组织较多、血窦较少。
3.混合型
最少见，具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种结构，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞癌，又不完全像胆管细胞癌。
（三）转移途径
1.肝内转移
易侵犯门静脉及分支并形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。
2.肝外转移
①血行转移：常转移至肺，其他部位有脑、肾上腺、肾及骨骼等，甚至可见肝静脉中癌栓延至下腔静脉及右心房。②淋巴转移：常见肝门淋巴结转移，也可转移至胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。③种植转移：少见，从肝表面脱落的癌细胞可种植在腹膜、横膈、盆腔等处，引起血性腹腔积液、胸腔积液。女性可有卵巢转移。
【临床表现】
本病多见于中年男性，男女之比约为3：1。起病隐匿，早期缺乏典型症状。临床症状明显者，病情大多已进入中晚期。本病常在肝硬化的基础上发生，或者以转移病灶症状为首发表现，此时临床容易漏诊或误诊，应予注意。中晚期临床表现如下：
（一）肝区疼痛
是肝癌最常见的症状，多呈右上腹持续性胀痛或钝痛，与癌肿生长、肝包膜受牵拉有关。如病变侵犯膈，疼痛可牵涉右肩或右背部。当肝表面的癌结节破裂，可突然引起剧烈腹痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现，如出血量大时可导致休克。
（二）肝大
肝脏进行性增大，质地坚硬，表面凹凸不平，常有大小不等的结节，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。肝癌突出于右肋弓下或剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满；如癌肿位于膈面，则主要表现为膈肌抬高而肝下缘不下移。
（三）黄疸
一般出现在肝癌晚期，多为阻塞性黄疸，少数为肝细胞性黄疸。前者常因癌肿压迫或侵犯胆管或肝门转移性淋巴结肿大而压迫胆管造成阻塞所致；后者可由于癌组织肝内广泛浸润或合并肝硬化、慢性肝炎引起。
（四）肝硬化征象
在失代偿期肝硬化基础上发病者，可表现为腹腔积液迅速增加且难治，腹腔积液多为漏出液；血性腹腔积液系肝癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃引起。门静脉高压导致食管胃底静脉曲张出血(EGVB)。
（五）全身性表现
进行性消瘦、发热、食欲缺乏、乏力、营养不良和恶病质等。如转移至肺、骨、脑、淋巴结、胸腔等处，可产生相应的症状。部分病人以转移灶症状首发而就诊。
（六）伴癌综合征
癌肿本身代谢异常或肝癌病人机体内分泌/代谢异常而出现的一组综合征，表现为自发性低血糖症、红细胞增多症；其他罕见的有高钙血症、高脂血症、类癌综合征等。
【并发症】
（一）肝性脑病
是肝癌终末期最严重的并发症，详见本篇第十五章，出现肝性脑病，预后不良。
（二）上消化道出血
上消化道出血约占肝癌死亡原因的15%，出血与以下因素有关：①EGVB；②门静脉高压性胃病合并凝血功能障碍而有广泛出血，大量出血常诱发肝性脑病。
（三）肝癌结节破裂出血
约10%肝癌病人发生肝癌结节破裂出血。癌结节破裂可局限于肝包膜下，产生局部疼痛；如包膜下出血快速增多则形成压痛性血肿；也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征和血性腹腔积液，大量出血可致休克、死亡。
（四）继发感染
病人因长期消耗或化疗、放射治疗等，抵抗力减弱，容易并发肺炎、自发性腹膜炎、肠道感染和真菌感染等。
【实验室和其他辅助检查】
（一）肝癌标志物检查
1.甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)
是诊断肝细胞癌特异性的标志物，广泛用于肝癌的普查、诊断、判断治疗效果及预测复发。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP＞400ng/ml为诊断肝癌的条件之一。对AFP逐渐升高不降或＞200ng/ml持续8周，应结合影像学及肝功能变化作综合分析或动态观察。约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测AFP异质体有助于提高诊断率。
2.其他肝癌标志物
血清岩藻糖苷酶（AFu）、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（γ-GT2）、异常凝血酶原（DCP）、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）、高尔基体蛋白73（GP73）等有助于AFP阴性的肝癌的诊断和鉴别诊断。
（二）影像学检查
1.超声（US）
是目前肝癌筛查的首选方法，具有方便易行、价格低廉及无创等优点，能检出肝内直径＞lcm的占位性病变，利用多普勒效应或超声造影剂，了解病灶的血供状态，判断占位性病变的良恶性，并有助于引导肝穿刺活检。
2.增强CT/MRI
可以更客观及更敏感地显示肝癌，lcm左右肝癌的检出率可＞80%，是诊断及确定治疗策略的重要手段。MRI为非放射性检查，可以在短期重复进行。CT平扫多为低密度占位，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死；增强时动脉期病灶的密度高于周围肝组织，但随即快速下降，低于周围正常肝组织，并持续数分钟，呈“快进快出”表现。
3.数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）
当增强CT/MRI对疑为肝癌的小病灶难以确诊时，经选择性肝动脉行DSA检查是肝癌诊断的重要补充手段。对直径1～2cm的小肝癌，肝动脉造影可以更精确地作出诊断，正确率＞90%。
4.正电子发射计算机断层成像（PET-CT）、发射单光子计算机断层扫描（SPECT-CT）
可提高诊断和评判疾病进展的准确性。
（三）肝穿刺活体组织检查
US或CT引导下细针穿刺行组织学检查是确诊肝癌的可靠方法，但属创伤性检查，且偶有出血或针道转移的风险。当上述非侵入性检査未能确诊时，可考虑应用。
【诊断】
满足下列三项中的任一项，即可诊断肝癌，这是国际上广泛使用的肝癌诊断标准。
1.具有两种典型的肝癌影像学（US、增强CT、MRI或选择性肝动脉造影）表现，病灶＞2cm。
2.一项典型的肝癌影像学表现，病灶＞2cm，AFP＞400ng/ml。
3.肝脏活检阳性。
对高危人群（各种原因所致的慢性肝炎、肝硬化以及＞35岁的HBV或HCV感染者）每6～12个月检测AFP和US筛査，有助于肝癌早期诊断。
根据的肝癌数目、大小、有无侵犯转移以及病人肝功能储备的情况，肝癌诊断分期多采用巴塞罗那（BCLC）分期（图4-16-1）。
【鉴别诊断】
肝癌常需与继发性肝癌、肝硬化、肝脓肿等疾病进行鉴别。
（一）继发性肝癌
原发于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、乳房等处的癌灶常转移至肝，尤以结直肠癌最为常见，呈多发性结节，临床以原发癌表现为主，血清AFP检测一般为阴性。
（二）肝硬化结节
增强CT/MRI见病灶动脉期强化，呈快进快出，诊断肝癌；若无强化，则考虑为肝硬化结节。AFP＞400ng/ml，有助于肝癌诊断。
（三）活动性病毒性肝炎
病毒性肝炎活动时血清AFP往往呈短期低浓度升高，应定期多次随访测定血清AFP和ALT，或联合检测其他肝癌标志物并进行分析，如：①AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，或ALT持续增高至正常的数倍，则肝炎的可能性大；②二者曲线分离，AFP持续升高，往往超过400ng/ml，而ALT不升高，呈曲线分离现象，则多考虑肝癌。
（四）肝脓肿
临床表现为发热、肝区疼痛、压痛明显，白细胞计数和中性粒细胞升高。US检査可发现脓肿的液性暗区。必要时在超声引导下做诊断性穿刺或药物试验性治疗以明确诊断。
（五）肝包虫病
病人常有牧区生活和接触病犬等生活史。
（六）其他肝脏肿瘤或病变
当影像学与肝脏其他良性肿瘤如血管瘤、肝腺瘤、肝局灶性结节性增生等鉴别有困难时，可检测AFP等肿瘤标志物，并随访US、增强CT/MRI，必要时在US引导下行肝活检。
【治疗】
肝癌对化疗和放疗不敏感，常用治疗方法有手术切除、肝移植、血管介入、射频消融术等。肝癌的治疗性切除术是目前治疗肝癌最有效的方法之一，虽然目前的手术技术可以切除一些大肝癌，但术后残留肝的功能储备是否可维持病人的生命需求，则是决定手术成败的关键。图4-16-1所示临床路径，有助于正确选择上述方法，既可使病人最大程度切除肿瘤或控制肿瘤生长，又可避免治疗过度、缩短生存时间、降低生活质量以及不必要的医疗资源浪费。
（一）手术治疗
术前应采用Child-Pugh评分、吲哚菁绿15分钟滞留率（indocyanine green retention-15，ICGR-15）评价肝功能储备情况；如预期保留肝组织体积较小，则采用CT和（或）MRI测定剩余肝脏体积。一般认为Child-Pugh A～B级、ICGR-15＜20%～30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）也是实现手术切除的必要条件。Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证。由于手术切除仍有很高的肝癌复发率，因此，术后宜加强综合治疗与随访。
（二）局部治疗
1.射频消融术（radiofrequency ablation，RF）
在US或开腹条件下，将电极插入肝癌组织内，应用电流热效应等多种物理方法毁损病变组织。RF是肝癌微创治疗最具代表性的消融方式，适用于直径≤3cm肝癌病人。
2.微波消融
适应证同RF，其特点是消融效率高，但需要温度监控系统调控有效热场范围。
3.经皮穿刺瘤内注射无水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）
在US或CT引导下，将无水乙醇直接注入肝癌组织内，使癌细胞脱水、变性、凝固性坏死。PEI也适用于肿瘤≤3cm者，但PEI对直径≤2cm的肝癌效果确切。
4.肝动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）
是经肿瘤的供血动脉注入栓塞剂，阻断肿瘤的供血，使其发生坏死。由于TAE具有靶向性好、创伤小、可重复、病人容易接受的特点，是目前非手术治疗中晚期肝癌的常用方法。
（三）肝移植
对于肝癌合并肝硬化病人，肝移植可将整个病肝切除，是治疗肝癌和肝硬化的有效手段。但若肝癌已有血管侵犯及远处转移（常见肺、骨），则不宜行肝移植术。
HBV感染病人在手术、局部治疗或肝移植后，均需坚持口服抗病毒药物。肝移植病人需要终生使用免疫抑制剂。
（四）药物治疗
分子靶向药物多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenit）是目前唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。肿瘤细胞表面的跨膜蛋白PD-1与其配体PD-L1结合可介导肿瘤的免疫逃逸。针对PD-1和（或）PD-L1的抗体已经应用于包括肝癌在内的进展期肿瘤的临床治疗，取得了较好的疗效。
（五）病人教育
详见本篇第十五章。
【预后】
下述情况预后较好：①肝癌小于5cm，能早期手术；②癌肿包膜完整，分化程度高，尚无癌栓形成；③机体免疫状态良好。如合并肝硬化或有肝外转移者、发生肝癌破裂、消化道出血、ALT显著升高的病人预后差。
