第十一章 病毒性肝炎

病毒性肝炎是指由嗜肝病毒所引起的肝脏感染性疾病，病理学上以急性肝细胞坏死、变性和炎症反应为特点。临床表现差异很大，包括无症状和亚临床型（隐性感染）、自限性的急性无黄疸型和黄疸型肝炎，慢性肝炎以及少数发展为重症肝炎、肝衰竭。其他非嗜肝病毒，如EB病毒、巨细胞病毒（CMV）等感染后，也可以造成肝功能损伤，不纳入本节。

【病因和发病机制】

病毒性肝炎的病因至少有五种：

（一）甲型肝炎病毒（HAV）

为RNA病毒，通过粪-口途径由不洁食物、饮水等传播，潜伏期2～6周，以儿童和青年多见。

（二）乙型肝炎病毒（HBV）

为分子量较小的DNA病毒，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触等途径传播，潜伏期1～6个月，各组人群均可见，全球逾2亿人为慢性HBV感染者，目前我国感染携带率约7%。HBV是我国感染携带率最高的肝炎病毒；根据基因差异，HBV可分为8个基因型（A～H型），我国以B型和C型多见。

（三）丙型肝炎病毒（HCV）

为RNA病毒，主要经血液传播，性接触和母婴途径有较高的感染风险，潜伏期1～6个月，易变异，是慢性化最高的肝炎病毒；根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为6个（1～6）基因型，各型又由若干亚型（a、b、c）组成，如1a、1b、2a、2b、3a、3b）等，基因型分布具有明显地域性。我国以lb型和2a型为主。

（四）丁型肝炎病毒（HDV）

为RNA病毒，分子量较小、有缺陷，不能单独感染致病，必须在HBV-DNA病毒的辅助下才能复制增殖，即HDV的感染需同时或先有HBV-DNA病毒感染的基础，主要通过血源传播，潜伏期1～6个月，各组人群均可见。

（五）戊型肝炎病毒（HEV）

也为RNA病毒，主要经粪-口途径由不洁食物、饮水等传播，潜伏期2～8周，儿童和成人易感。

嗜肝病毒引起肝细胞的损伤，主要包括感染者的免疫应答因素和病毒因素。肝炎病毒进入肝脏后，激活机体的免疫反应，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可直接作用于肝细胞，也可分泌多种细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）等，引起肝细胞死亡；病毒感染后，肝组织局部的炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞等）浸润可导致组织损害。HAV、HBV所致的肝脏损伤主要就是由免疫应答所致。其他嗜肝病毒除了免疫应答的因素外，还有病毒本身也对肝细胞造成损害。

HBV、HCV感染慢性化的机制主要由于宿主的免疫应答减弱、免疫耐受形成，也与病毒分子变异和分泌相关分子，使其逃避机体的免疫反应有关。

【临床表现和分型】

甲型肝炎和戊型肝炎起病急，前期常有发热、畏寒、腹痛、恶心等症状，继而出现明显厌食、乏力、尿色加深如浓茶、皮肤巩膜黄染，黄疸出现3～5天后，上述症状逐渐缓解。孕妇和老人罹患戊型肝炎，易发展为重症肝炎、肝衰竭，表现为极度乏力、食欲缺乏，黄疸进行性加深（总胆红素常＞171µmol/L），凝血酶原时间显著延长，并发肝性脑病、肾衰竭和消化道出血等。

HBV、HCV感染人体后可造成急性肝炎、慢性肝炎和无症状携带者，少数可发生重症肝炎、肝衰竭。急性期的症状为乏力、厌食、尿色加深、肝区疼痛；慢性肝炎大多为非特异性症状，如乏力、腹胀、右上腹隐痛、学习或工作精力减退等。慢性肝炎如持续进展，可发展至肝硬化（本篇第十五章），出现肝脏储备功能下降和门静脉高压的相关症状。部分HBV或HCV携带者，虽有病毒感染的标志，但无明显临床症状和生化指标的异常，称为无症状携带者。

HDV是与HBV重叠或协同感染的，可使病人的肝炎病情复发或加重。

临床分型：

1.急性期

①急性黄疸型；②急性无黄疸型。

2.重症肝炎

①急性肝衰竭，起病2周内发生肝衰竭；②亚急性肝衰竭，发病15天至26周内出现肝衰竭症状；③慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF），是在慢性肝病基础上出现的急性肝衰竭；④慢性肝衰竭，在肝硬化基础上逐渐发生肝衰竭。

3.慢性期

主要见于部分HBV和HCV感染者，①慢性肝炎；②合并肝硬化。

【实验室和辅助检查】

（一）病原血清学检查

HAV、HEV感染时，如IgM抗体（抗-HAV IgM和抗-HEV IgM）阳性，提示现症感染（如初次阴性，可间隔1～2周复査），如IgG抗体阳性，则提示既往感染，或本次感染的恢复期。

HBV感染相关的血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者；抗-HBc IgM阳性多见于急性乙肝及慢性乙肝急性发作；血清中很难检测到HBcAg，但可检出抗-HBc，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

血清中抗-HCV阳性者，提示已有HCV的感染；应进一步检测HCV-RNA，以确定是否为现症感染。血清抗-HCV滴度越高，HCV-RNA检出的可能性越大。

HDV感染后，血清可检测出HDAg或HDV-RNA，或抗-HD、抗-HD IgM。

HBV、HCV和HDV感染时，可从血中检测到病毒分子（HBV-DNA、HCV-RNA和HDV-RNA）的复制滴度。

（二）肝功能生化指标

常见ALT、AST明显升高，也可见总胆红素、直接胆红素增高；胆汁淤积型病人可见总胆汁酸和碱性磷酸酶增高；重症肝炎、肝衰竭时，有凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降和清蛋白浓度降低。

（三）影像学检查

超声、CT或MRI在炎症期可见肝脏均匀性肿胀、脾脏轻度肿大；在肝纤维化、肝硬化阶段，常见肝脏表面不均匀呈波浪状甚至结节状，脾脏中重度肿大，可见食管和（或）胃底静脉曲张，失代偿期肝硬化可见腹腔积液。

（四）病理学检查

各种病毒性肝炎的基本病理变化是相同的，其特点包括：①肝细胞变性、坏死；②炎症和渗出反应；③肝细胞再生；④慢性化时不同程度的肝纤维化。

轻症感染可见肝细胞气球样变性、点状坏死，或灶性坏死、融合性坏死，Kupffer细胞增生，汇管区炎症细胞浸润，或伴有淤胆；病变严重时，可在汇管区（1区）和中央静脉（3区）及两者之间（2区）形成带状坏死，即桥接坏死（bridging necrosis）。慢性肝炎时，可见肝小叶周围碎屑样坏死、淋巴细胞和单核细胞聚集、浸润，常见毛玻璃样肝细胞，胆管上皮细胞肿胀、排列不规则。不同程度的肝纤维化、肝硬化，则是慢性肝病的共同病理改变，如慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。

【诊断与鉴别诊断】

诊断需根据流行病学、症状、体征、肝生化检查、病原学和血清学检查，结合病人的具体情况和动态变化进行综合分析，必要时可行肝活检组织检査。病毒性肝炎的诊断要求：①病因诊断；②临床类型诊断。如：病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型；病毒性肝炎，乙型，慢加急性肝衰竭。

急性病毒性肝炎需要与药物性或中毒性肝损伤区别，主要根据流行病学史、服药或接触毒物史和血清学标志进行鉴别；慢性肝炎需要与自身免疫性肝病、Wilson病、脂肪性肝病、药物或职业中毒性肝病以及肝癌相鉴别。

【治疗】

病毒性肝炎病因不同，临床表现多样，变化较多，治疗要根据不同类型、不同病期区别对待。

（一）一般治疗

1.休息

急性肝炎早期，应住院或留家隔离治疗休息；慢性肝炎应适当休息，病情好转后应注意动静结合，恢复期逐渐增加活动，但仍需避免过劳。

2.饮食与营养

急性肝炎者食欲缺乏，应进易消化、富含维生素的清淡饮食；若食欲明显减退且有恶心呕吐者，可短期静脉滴注10%～20%的葡萄糖液、维生素和电解质等。肝炎病人禁止饮酒。

（二）保肝治疗

肝功能异常者，可适当选用还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、双环醇、维生素E等抗炎、减轻过氧化损伤等药物。伴有肝内胆汁淤积的病人，可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

（三）抗病毒治疗

甲型肝炎和戊型肝炎，不需要抗病毒治疗；HDV与HBV协同感染所致急性肝炎时，无需抗病毒处理，与HBV叠加感染造成慢性肝炎加重时，可试用干扰素（IFNα）。

HBV感染所致的急性乙肝，一般不需要抗病毒治疗，但出现以下情况之一可使用抗病毒治疗，以降低慢性化发生：①HBV-DNA＞2000U/ml（相当于10⁴拷贝/ml）；②感染时间＞4周，而HBV-DNA及HBsAg仍未阴转者；③若能行基因分型，C基因型及D基因型者需抗病毒治疗。

HBV感染所致的慢性乙肝，常需要抗病毒治疗，其指征为：①HBeAg阳性病人，HBV-DNA≥20000U/ml（相当于10⁵拷贝/ml）；HBeAg阴性病人，HBV-DNA≥2000U/ml（相当于10⁴拷贝/ml）；②ALT水平一般要求ALT持续升高≥2xULN；③肝硬化，无论有无病毒复制。

乙肝抗病毒药物主要有核苷类似物（如替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等）和干扰素［如普通干扰素α（IFNα）和聚乙二醇干扰素（Peg lFNα）］。对于初治乙肝病人，优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦或长效干扰素（Peg IFNα）。

针对HCV的感染，无论急慢性丙肝，所有HCV-RNA阳性病人均应抗病毒治疗。丙肝抗病毒药物和方案主要包括：①直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA），如索非布韦、达卡他韦、维帕他韦等；②PR方案，即聚乙二醇干扰素（Peg IFNα）联合利巴韦林（ribavirin）；③DAA联合PR方案。以口服DAA方案首选。

无论是乙肝还是丙肝，一旦进入肝硬化阶段，则禁用干扰素抗病毒治疗。

（四）人工肝或者肝移植

对各型重症肝炎病人，可以运用人工肝或者肝移植进行治疗。

【预后和预防】

甲型肝炎和戊型肝炎均为自限性疾病，不发展为慢性，预后大都良好；但孕妇和老人的戊型肝炎易发展为重症肝炎，病死率可达20%。

乙型肝炎慢性化率约为10%，全球逾2亿人为慢性HBV感染者。病人肝硬化的年发生率为2%～10%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%。肝硬化病人HCC年发生率为3%～6%。HDV的感染可加重乙肝的病情。

丙型肝炎慢性化率为55%～85%。感染HCV时年龄在40岁以上、男性、嗜酒（50g/d以上）、合并感染HIV并导致免疫功能低下者，可促进疾病进展。一旦发展成为肝硬化，丙肝相关的肝癌年发生率为2%～4%。自从DAA治疗方案应用后，慢性丙肝的临床预后显著改善。

针对HAV、HBV和HEV的感染，已有相关的疫苗注射可以预防；但目前尚无针对HCV和HDV感染的预防疫苗。避免与感染者的过度接触、避免医源性传播（不规范使用注射器、血制品等）、避免性乱交，都是预防肝炎的有效措施。