一、急性有机磷杀虫药中毒

急性有机磷杀虫药中毒（acute organic phosphorus insecticides poisoning，AOPIP）是指OPI进入体内抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性，引起体内生理效应部位ACh大量蓄积，出现毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等中毒症状和体征，病人常死于呼吸衰竭。

0PI属于有机磷酸酯或硫化磷酸酯类化合物，大都为油状液体，呈淡黄色至棕色，稍有挥发性，有大蒜臭味，除美曲膦酯（敌百虫）外，难溶于水，不易溶于多种有机溶剂，在酸性环境中稳定，在碱性环境中易分解失效。甲拌磷和三硫磷耐碱，敌百虫遇碱能变成毒性更强的敌敌畏。常用剂型有乳剂、油剂和粉剂等。其基本化学结构式如图9-2-1所示。R和R'为烷基、芳基、羟胺基或其他取代基团，X为烷氧基、丙基或其他取代基，Y为氧或硫。

【OPI分类】

由于取代基不同，各种OPI毒性相差很大。国内生产的OPI的毒性按大鼠急性经口进入体内的半数致死量（LD₅₀）分为4类，此对OPI中毒有效抢救具有重要参考价值。

1.剧毒类  LD₅₀＜10mg/kg，如甲拌磷（thimet，3911）、内吸磷（demeton，1059）、对硫磷（parathion，1605）、速灭磷（mevinphos）和特普（tetron，tetraethylpyrophosphate，TEPP）等。

2.高毒类  LD₅₀10～100mg/kg，如甲基对硫磷(methylparathion)、甲胺磷（methamidophos)、氧乐果（omethoate)、敌敌畏（dichlorvos或dichlorphos，DDVP）、憐胺（phosphamidon）、久效磷（monocrotophos）、水胺硫磯（isocarbophos）、杀扑磷（methidathion）和亚砜磷（methyloxydemeton）等。

3.中度毒类  LD₅₀ 100～1000mg/kg，如乐果（rogor，dimethoate）、倍硫磷（fenthion）、除线磷（dichlofenthion）、乙硫磷（1240）、敌百虫（trichlorfon）、乙酰甲胺磷（acephate）、二嗪磷（diazinon）和亚胺硫磷（phosmet）等。

4.低毒类  LD₅₀ 1000～5000mg/kg，如马拉硫磷（malathion或karbofos，4049）、辛硫磷（phoxim）、甲基乙醋磷（methylacetophos）、碘硫磷（iodfenphos）、氯硫磷（phosphorus chloride）和溴硫磷（bromophos）等。

【病因】

1.生产中毒  生产过程中引起中毒的主要是在杀虫药精制、出料和包装过程，手套破损或衣服和口䓬污染；也可因生产设备密闭不严，0PI跑、冒、滴、漏或污染手、皮肤及吸入中毒。

2.使用中毒  在使用过程中，施药人员喷洒时，药液污染皮肤或湿透衣服由皮肤吸收及吸入空气中0PI所致；配药时手被原液污染也可引起中毒。

3.生活中毒  故意吞服、误服、摄入0PI污染的水源或食品；滥用0PI治疗皮肤病或驱虫也会发生中毒。

【毒物代谢】

0PI主要经胃肠、呼吸道及皮肤黏膜吸收。吸收后迅速分布全身各器官，其中以肝内浓度最高，其次为肾、肺、脾等，肌肉和脑含量最少。0PI主要在肝内进行生物转化和代谢。有的0PI氧化后毒性增强，如对硫磷通过肝细胞微粒体氧化酶系统氧化为对氧磷，后者对ChE的抑制作用是前者的300倍；内吸磷氧化后首先形成亚砜

，其抑制ChE的能力增加5倍。0PI经水解后毒性降低。在肝内，敌百虫侧链脱去氧化氢转化为敌敌畏，毒性增强，而后经水解、脱氨、脱烷基等降解后失去毒性。马拉硫磷在肝内经酯酶水解而解毒。0PI吸收后6～12小时血中浓度达高峰，24小时内通过肾由尿排泄，48小时后完全排出体外。

0PI进入人体后，迅速与ChE结合形成稳定的磷酰化胆碱酶，失去分解乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）能力，ACh大量蓄积于神经末梢，过度兴奋胆碱能神经，出现一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。

【中毒机制】

0PI能抑制许多酶，但对人畜毒性主要表现在抑制ChE。体内ChE分为真性胆碱酯酶(genuinecholinesterase）或乙酰胆碱酷酶（acetylcholinesterase，AChE）和假性胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase）两类。真性ChE主要存在于脑灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，水解ACh作用最强。假性ChE存在于脑白质的神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠黏膜下层和一些腺体中，能水解丁酰胆碱，难以水解ACh。严重肝损害时，其活性减弱。0PI抑制真性ChE后，在神经末梢恢复较快，少部分被抑制的真性ChE第二天基本恢复。红细胞真性ChE受抑制后，一般不能自行恢复，待数个月红细胞再生后才能恢复。假性ChE对0PI敏感，但抑制后恢复较快。

OPI毒性作用是与真性ChE酯解部位结合成稳定的磷酰化胆碱酯酶(图9-2-2)，使ChE丧失分解ACh的能力，致大量ACh积聚而引起毒蕈碱、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者常死于呼吸衰竭。

长期暴露于OPI，ChE活力明显下降，但临床症状较轻，可能因人体对积聚的ACh耐遠胜增强。

【临床表现】

（一）急性中毒

急性中毒发病时间和症状与毒物种类、剂量、侵入途径和机体状态（如空腹或进餐）密切相关。口服中毒在10分钟至2小时发病；吸入者数分钟至半小时内发病；皮肤吸收后2～6小时发病。可为个体、家庭成员或群体中毒。中毒后出现急性胆碱能危象（acute cholinergic crisis），表现为：

1.毒蕈碱样症状（muscarinicsigns）  又称M样症状。主要是副交感神经末梢过度兴奋，类似毒蕈碱样作用。平滑肌痉挛表现为瞳孔缩小、腹痛、腹泻；括约肌松弛表现大小便失禁；腺体分泌增加表现为大汗、流泪和流涎；气道分泌物增多表现为咳嗽、气促、呼吸困难、双肺干性或湿性啰音，严重者发生肺水肿。

2.烟碱样症状（nicotinicsigns）  又称N样症状。在横纹肌神经肌肉接头处ACh蓄积过多；出现肌纤维颤动、全身肌强直性痉挛，也可出现肌力减退或瘫痪，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神经节节后纤维末梢释放儿茶酚胺，表现为血压增高和心律失常。

3.中枢神经系统症状  血AChE浓度明显降低而脑组织AChE活力值＞60%时，通常不出现中毒症状和体征；脑AChE活力值＜60%时，出现头晕、头痛、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷，有的发生呼吸、循环衰竭死亡。

4.局部损害  有些0PI接触皮肤后发生过敏性皮炎、皮肤水泡或剥脱性皮炎；污染眼部时，出现结膜充血和瞳孔缩小。

（二）迟发性多发神经病

急性重度和中度0PI（甲胺磷、敌敌畏、乐果和敌百虫等）中毒病人症状消失后2～3周出现迟发性多发神经病（delayed polyneuropathy），表现为感觉、运动型多发性神经病变，主要累及肢体末端，发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。目前认为这种病变不是ChE受抑制引起，可能是由于OPI抑制神经靶酯酶（neuropathy target esterase，NTE），使其老化所致。全血或红细胞ChE活性正常，神经-肌电图检查提示神经源性损害。

（三）中间型综合征

中间型综合征（intermediate syndrome）多发生在重度0PI（甲胺磷、敌敌畏、乐果、久效磷）中毒后24～96小时及ChE复能药用量不足病人，经治疗胆碱能危象消失、意识清醒或未恢复和迟发性多发神经病发生前，突然出现屈颈肌和四肢近端肌无力及第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经支配的肌肉无力，出现上睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸肌麻痹，引起通气障碍性呼吸困难或衰竭，可导致死亡。其发生与ChE长期受抑制，影响神经肌肉接头处突触后功能有关。全血或红细胞ChE活性在30%以下。高频重复刺激周围神经的肌电图检查，肌诱发电位波幅进行性递减。

【实验室检查】

1.血ChE活力测定  血ChE活力是诊断OPI中毒的特异性实验指标，对判断中毒程度、疗效和预后极为重要。以正常入血ChE活力值作为100%，急性OPI中毒时，ChE活力值在70%～50%为轻度中毒；50%～30%为中度中毒；30%以下为重度中毒。对长期OPI接触者，血ChE活力值测定可作为生化监测指标。

2.毒物检测  病人血、尿、粪便或胃内容物中可检测到OPI或其特异性代谢产物成分。在体内，对硫磷和甲基对硫磷氧化分解为对硝基酚，敌百虫代谢为三氯乙醇。尿中测出对硝基酚或三氯乙醇有助于诊断上述毒物中毒。OPI的动态血药浓度检测有助于AOPP的病情评估及治疗。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

诊断需根据：①OPI暴露史；②OPI相关中毒症状及体征，特别是出现呼出气大蒜味、瞳孔缩小、多汗、肺水肿、肌纤颤和昏迷病人；③全血ChE活力不同程度降低；④血、胃内容物OPI及其代谢物检测。

此外，诊断时尚需注意：乐果和马拉硫磷中毒病人，病情好转后，在数日至一周后可突然可再次出现OPI急性中毒症状或突然死亡。此种临床“反跳”现象可能与残留在体内OPI重吸收解毒药停用过早有关。

（二）鉴别诊断

OPI中毒应与中暑、急性胃肠炎或脑炎等鉴别，尚需与拟除虫菊酯类中毒（皮肤红色丘疹或大疱样损害及血ChE活力正常）及甲脒类中毒（发绀、瞳孔扩大及出血性膀胱炎）鉴别。

（三）急性中毒诊断分级

1.轻度中毒  仅有M样症状，ChE活力70%～50%。

2.中度中毒  M样症状加重，出现N样症状，ChE活力50%～30%。

3.重度中毒  具有M、N样症状，并伴有肺水肿、抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活力30%以下。

【治疗】

（一）迅速清除毒物

立即将病人撤离中毒现场。彻底清除未被机体吸收进入血的毒物，如迅速脱去污染衣服，用肥皂水清洗污染皮肤、毛发和指甲；眼部污染时，用清水、生理盐水、2%碳酸氢钠溶液或3%硼酸溶液冲洗。口服中毒者，用清水、2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）或1：5000高锰酸钾溶液（对硫磷忌用）反复洗胃，即首次洗胃后保留胃管，间隔3～4小时重复洗胃，直至洗出液清亮为止。然后用硫酸钠20～40g溶于20ml水，口服，观察30分钟，无导泻作用时，再口服或经鼻胃管注入水500ml。

（二）紧急复苏

OPI中毒者常死于肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。对上述病人，要紧急采取复苏措施：清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，给氧，根据病情应用机械通气。肺水肿应用阿托品，不能应用氨茶碱和吗啡。心脏停搏时，行体外心脏按压复苏等。

（三）解毒药

在清除毒物过程中，同时应用ChE复能药和胆碱受体阻断剂治疗。

1.用药原则  根据病情，要早期、足量、联合和重复应用解毒药，并且选用合理给药途径及择期停药。中毒早期即联合应用抗胆碱能药与ChE复活药才能取得更好疗效。

2.ChE复活药（cholinesterase reactivator）  肟类化合物能使被抑制的ChE恢复活性。其原理是肟类化合物吡啶环中的季铵氮带正电荷，能被磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与ChE酯解部位分离，恢复真性ChE活性（图9-2-3）。

ChE复活药尚能作用于外周N₂受体，对抗外周N胆碱受体活性，能有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响。所用药物如下：

（1）氯解磷定（pyraloxime methylchloride，PAM-CI，氯磷定）：复能作用强，毒性小溶性大，可供静脉或肌内注射。临床上首选的解毒药。

首次给药要足量，指征为外周N样症状（如肌颤）消失，血液ChE活性恢复到50%～60%或以上。如洗胃彻底，轻度中毒无需重复给药。中度中毒首次足量给药后一般重复1～2次即可，重度中毒首次给药后30～60分钟未出现药物足量指征时，应重复给药。如口服大量乐果中毒、昏迷时间长、对ChE复能药疗效差及血ChE活性低者，解毒药维持剂量要大，时间可长达5～7天。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50%～60%或以上，即可停药。

（2）碘解磷定（pralidoximemethoiodide，PAM-I，解磷定）：复能作用较差，毒性小，水溶性小，仅能静脉注射。临床上次选的解毒药。

（3）双复磷（obidoxime，DM04）：重活化作用强，毒性较大，水溶性大，能静脉或肌内注射。

ChE复能药对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、乙硫磷和辛硫磷等中毒疗效好，对敌敌畏、敌百虫中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效不明显。双复磷对敌敌畏及敌百虫中毒疗效较碘解磷好。ChE复能药对中毒24～48小时后已老化的ChE无复活作用。对ChE复能药疗效不佳者，加用胆碱受体阻断剂（表9-2-5）。

表9-2-5  OPI中毒病人用药

ChE复活药不良反应有短暂眩晕、视物模糊、复视、血压升高等。用量过大能引起癲痫样发作和抑制ChE活力。碘解磷定剂量较大时，尚有口苦、咽干、恶心。注射速度过快可导致暂时性呼吸抑制；双复磷不良反应较明显，有口周、四肢及全身麻木和灼热感，恶心、呕吐和颜面潮红，剂量过大可引起室性期前收缩和传导阻滞，有的发生中毒性肝病。

3.胆碱受体阻断剂（cholinoceptor blocking drugs）  胆碱受体分为M和N二类。M有3个亚型：M₁、M₂和M₃。肺组织有受体，心肌为M₂受体，平滑肌和腺体上主要有M₃受体；N受体有N₁和N₂二个亚型，神经节和节后神经元为N₁受体，骨骼肌上为N₂受体。

由于OPI中毒时积聚的ACh首先兴奋中枢N受体，使N受体迅速发生脱敏反应，对ACh刺激不再发生作用，并且脱敏的N受体还能改变M受体构型，使M受体对ACh更加敏感，对M受体阻断剂（如阿托品）疗效降低。因此，联合应用外周与中枢性抗胆碱能药具有协同作用。

（1）M胆碱受体阻断剂：又称外周性抗胆碱能药。阿托品和山茛菪碱等主要作用于外周M受体，能缓解M样症状，对N受体无明显作用。根据病情，阿托品每10～30分钟或1～2小时给药一次（表9-2-5），直到病人M样症状消失或出现“阿托品化”。阿托品化指征为口干、皮肤干燥、心率增快（90～100次/分）和肺湿啰音消失。此时，应减少阿托品剂量或停用。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒，立即停用阿托品。

（2）N胆碱受体阻断剂：又称中枢性抗胆碱能药（如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定等），对中枢M和N受体作用强，对外周M受体作用弱。盐酸戊乙喹醚（penehyclidine，长托宁）对外周M受体和中枢M、N受体均有作用，但选择性作用于受体亚型，对位于心脏的M₂受体作用极弱，对心率无明显影响，抗胆碱作用较阿托品强，尚能改善毒蕈碱症状，有效剂量小，作用时间长（半衰期6～8小时），且在脑内组织维持时间长，不良反应少，首次用药需与氯解磷定合用。

根据0PI中毒程度选用药物：轻度病人单用胆碱酯酶复能药；中至重度病人可联合应用胆碱酯酶复活剂与胆碱受体阻断剂。两药合用时，应减少胆碱受体阻断剂（阿托品）用量，以免发生中毒。

4.复方制剂  是将生理性拮抗剂与中毒酶复能药组成的复方制剂。国内有解磷注射液（每支含阿托品3mg、苯那辛3mg和氯解磷定400mg）。首次剂量：轻度中毒1/2～1支肌注；中度中毒1～2支；重度中毒2～3支。但尚需分别另加氯解磷定，轻度中毒0～0.5g，中度中毒0.5～l.Og，重度中毒1.0～1.5g。

对重度病人，症状缓解后逐渐减少解毒药用量，待症状基本消失，全血胆碱酯酶活力升至正常的50%～60%后停药观察，通常至少观察3～7天再出院。

（四）对症治疗

重度0PI中毒病人常伴有多种并发症，如酸中毒、低钾血症、严重心律失常、脑水肿等。特别是合并严重呼吸和循环衰竭时如处理不及时，应用的解毒药尚未发挥作用时病人即已死亡。

（五）中间型综合征治疗

立即给予人工机械通气。同时应用氯解磷定，每次1.0g，肌注，酌情选择给药间隔时间，连用2～3天。积极对症治疗。

【预防】

对生产和使用0PI的人员要进行宣传普及防治中毒常识；在生产和加工0PI的过程中，严格执行安全生产制度和操作规程；搬运和应用农药时应做好安全防护。对于慢性接触者，定期体检和测定全血胆碱酯酶活力。